新生兒壞死性小腸結腸炎并發神經發育障礙的危險因素研究

決珍珍，宋娟，張香敏，張含，董會敏，李文冬，徐發林

本研究行業貢獻：

本研究通過對Ⅱ～Ⅲ期壞死性小腸結腸炎（NEC）患兒隨訪至糾正年齡1歲，根據神經發育結果進行分組，對影響NEC合并神經發育障礙的患兒進行危險因素分析，結果顯示，出生體質量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發神經發育障礙的獨立危險因素，提示臨床應重視和加強NEC早產兒的三級預防以及出院后的長期追蹤隨訪，以改善NEC患兒預后。

新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種嚴重的胃腸道疾病，是新生兒發病和死亡的主要原因［1］，其發病率為0.9‰～2.4‰［2］。研究顯示胎齡、出生體質量與NEC的發生風險呈反比，胎齡越小，體質量越低，NEC的發生風險越高［3］。一項來自國內的多中心研究顯示，在<34周的早產兒中，NEC平均患病率約3%［4］。NEC存活出院患兒易合并短腸綜合征、腸狹窄、生長發育障礙、神經發育損傷，嚴重者甚至發生腦癱等，遠期預后不良［5］。目前國內關于NEC合并不良神經預后的危險因素的研究較少，故本研究探索新生兒NEC患兒并發神經發育障礙的危險因素，為臨床上早期識別和預防不良神經結局提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2020年6月于鄭州大學第三附屬醫院新生兒科就診并確診為Ⅱ～Ⅲ期NEC的早產兒為研究對象。NEC的診斷標準和分期參考第5版《實用新生兒學》［6］。排除標準：先天性消化道畸形；遺傳代謝性疾病及染色體疾病；先天性顱腦畸形；家長拒絕參與；母親臨床資料不完整。本研究經鄭州大學第三附屬醫院倫理委員會批準〔（倫）審編號2021-094-01〕，患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄患兒的新生兒一般情況〔胎齡、出生體質量、性別、胎數（母親）、剖宮產情況（母親）、受教育程度（母親）、戶口所在地〕、母親孕期合并癥（胎盤早剝、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿病）、新生兒期并發癥〔血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）峰值、重度窒息、呼吸窘迫綜合征（RDS）、Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、膽汁淤積、敗血癥、細菌性腦膜炎、腸穿孔、短腸綜合征〕。

1.3 隨訪情況 患兒出院后均進行隨訪，糾正年齡為6個月以內的患兒每月隨訪1次，糾正年齡為6個月及以上的患兒每2個月隨訪1次，直至糾正年齡1歲。隨訪內容包括智力和運動發育評估、視聽覺檢查等。上述評估均由2名專科檢查人員完成。

采用貝利嬰幼兒發展量表Ⅲ（BSID-Ⅲ）［7］進行神經發育評估，在糾正年齡1歲時進行測試。本研究選用BSID-Ⅲ的智力量表和運動量表，智力量表以智能發育指數（mental developmental index，MDI）表示，>85分為正常，85～70分為臨界，<70分為缺陷，本研究以MDI<70分為智力發育落后；運動量表以精神運動發育指數（psychomotor developmental index，PDI）表示，>85分為正常，85～70分為臨界，<70分為缺陷，本研究以PDI<70分評估為腦性癱瘓［8］。

設計隨訪表格，所有患兒隨訪至糾正年齡1歲，并記錄NEC患兒轉歸及結局。將出現腦性癱瘓、MDI<70分、嚴重視聽障礙（失明或失聰）中的一項及以上為神經發育障礙。根據患兒糾正年齡1歲時的神經發育情況，將患兒分為神經發育障礙組和神經發育正常組。

1.4 相關診斷標準 新生兒期并發癥：RDS、IVH、PVL、BPD、ROP、細菌性腦膜炎的診斷均參考第5版《實用新生兒學》［6］。敗血癥的診斷標準參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［9］。短腸綜合征的診斷標準參考《中國短腸綜合征診療共識（2016年版，南京）》［10］。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher's確切概率法。Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒236例，其中22例于住院時或放棄治療后死亡，1例隨訪期間死亡，13例失訪（4例為拒絕隨訪，9例為電話變更失訪），最終200例（93.9%）患兒隨訪至糾正年齡1歲。

200例患兒中男112例，女88例；胎齡27.0～36.9周，平均胎齡（32.6±2.5）周；出生體質量710～3 360 g，平均出生體質量（1 665±554）g。隨訪至糾正年齡1歲時，神經發育正常組179例（89.5%），神經發育障礙組21例（10.5%），其中腦性癱瘓16例（8.0%），MDI<70分13例（6.5%），無失明及失聰患兒。

2.2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙的單因素分析 神經發育障礙組患兒出生體質量低于神經發育正常組，敗血癥、腸穿孔、短腸綜合征發生率高于神經發育正常組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患兒胎齡、性別、胎數（母親）、剖宮產（母親）、受教育程度（母親）、戶口所在地及母親孕期合并癥（胎盤早剝、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿病比例）、新生兒期并發癥（TSB峰值及重度窒息、RDS、Ⅲ～Ⅳ級IVH、PVL、BPD、ROP、膽汁淤積、細菌性腦膜炎比例）情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙的單因素分析Table 1 Univariate analysis of neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stage Ⅱ-Ⅲ necrotizing enterocolitis

2.3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 以Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的變量為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，出生體質量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發神經發育障礙的危險因素（P<0.05），見表3。

表2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment for factors associated with increased risk of adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stageⅡ -Ⅲnecrotizing enterocolitis analyzed using multivariate Logistic analysis

表3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發神經發育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic analysis of factors associated with increased risk of adverse neurodevelopment outcomes in preterm infants with stage Ⅱ - Ⅲnecrotizing enterocolitis

3 討論

隨著機械通氣支持技術的進步以及對肺發育不成熟的治療，早產兒的存活率顯著提高，這也增加了新生兒NEC的發生率［11］。NEC患兒存在多種臨床后遺癥的發生風險，包括短腸綜合征、腸道結構紊亂、慢性腸外營養和膽汁淤積性肝病［12］，同時，NEC也影響患兒遠期生長發育以及神經發育等。本研究通過對NEC患兒進行隨訪，對可能影響NEC患兒神經發育結局的各類危險因素進行篩選和評估，以利于臨床醫生早期識別和預防，降低NEC傷殘率。

本研究結果顯示，Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒在糾正年齡1歲時共出現神經發育障礙者21例（10.5%），其中MDI<70分13例（6.5%），腦性癱瘓16例（8.0%）。林慧佳等［13］通過對83例NEC早產兒進行隨訪，得出在糾正年齡為18個月時NEC早產兒神經發育障礙的發生率為22%；FULLERTON等［14］在一項多中心研究中通過對1萬余名超低出生體質量兒隨訪至糾正年齡為18～24個月時，其神經發育障礙發生率為30.8%。與上述文獻報道的數據相比，本研究中NEC患兒神經發育障礙發生率相對較低，可能與本研究納入患兒的平均出生體質量、平均胎齡較大以及隨訪時間較短有關。

新生兒NEC主要發生在早產兒與低出生體質量兒中，出生體質量<1 000 g的新生兒被定義為超低出生體質量兒，NEC患兒中約有10%為超低出生體質量兒，常合并神經發育障礙，出生體質量越低，神經發育障礙的發生率越高［15］。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，出生體質量<1 000 g是NEC患兒并發神經發育障礙的危險因素。張梅等［16］通過對100例早產兒進行隨訪，出生體質量越低的早產兒在糾正年齡1歲時神經發育障礙率越高，其中1例合并NEC的早產兒MDI及PDI均<70分。FULLERTON等［14］進行的一項多中心研究、納入1萬余名超低出生體質量嬰兒的研究顯示，隨訪至糾正年齡18～24個月，NEC患兒更易發生嚴重神經發育損害。本研究結果顯示，敗血癥是NEC神經發育障礙的危險因素。既往研究表明新生兒期敗血癥與不良神經發育結局的發生率增加有關，而NEC患兒敗血癥的發生率明顯更高。STOLL等［17］通過對6 093例超低出生體質量兒進行隨訪，發現在糾正年齡18～22個月時，279例敗血癥合并NEC的患兒較非感染組更容易出現神經發育障礙。SHAH等［18］通過對192例胎齡<30周的早產兒進行隨訪并在同年齡段行顱腦核磁檢查時發現，與無膿毒癥的NEC患兒相比，NEC合并膿毒癥的患兒在MRI上表現出更嚴重的腦白質損傷。在新生兒NEC的治療中，腸穿孔是NEC手術治療的絕對指征［19］。多項文獻報道，有手術治療病史的NEC患兒其神經發育結局更差［20-21］。ZOZAYA等［22］通過對多中心、2 019例胎齡<29周的早產兒進行隨訪，發現至糾正年齡18～30個月，新生兒NEC并發腸穿孔是極早產兒死亡及嚴重神經發育障礙的危險因素。NEC與神經發育不良的發生風險增加有關，其原因可能與營養因素、炎性反應、缺氧缺血、顱內出血等有關。在以小鼠為模型的動物實驗中，研究者發現NEC相關的腦損傷源于脂多糖受體Toll樣受體4誘導小膠質細胞激活，從而導致活性氧的積累以及少突膠質組細胞損傷，出現脫髓鞘癥狀和認知功能障礙，而延遲或不完全切除壞死的腸道組織可能導致Toll樣受體4激動劑的持續釋放，這可能對發育中的大腦產生神經毒性作用［23］。

本研究仍存在不足之處，首先，本研究為單中心研究，難以避免選擇性偏倚；其次，本研究隨訪至糾正年齡1歲，而神經發育的評價需要更長期的隨訪［24］。因此，在今后的研究中有必要采取多中心、前瞻性隊列研究以及更長期的隨訪來驗證相關因素對不良神經結局發生的風險。

綜上所述，出生體質量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發神經發育障礙的獨立危險因素。臨床上應重視和加強NEC早產兒的三級預防以及出院后的長期追蹤隨訪，改善NEC患兒預后，提高生活質量。

作者貢獻：決珍珍、宋娟、張香敏提出研究的主要目的，進行文章的構思與設計；決珍珍、張含進行數據收集；張含、李文冬進行數據整理；決珍珍、董會敏進行統計學處理；決珍珍、宋娟進行結果的分析與解釋；決珍珍撰寫論文初稿；宋娟、徐發林進行論文的修訂；宋娟負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。所有作者確認論文終稿。

本文無利益沖突。