吡非尼酮聯合乙酰半胱氨酸對特發性肺間質纖維化的治療效果

陳冠逹 尹 姣

作者單位：沈陽市第一人民醫院急診科，沈陽 110041

肺間質纖維化是慢性炎癥性間質性疾病，患者患病后主要表現為肺纖維化、肺泡單位結構紊亂以及彌漫性肺泡炎，可對患者呼吸系統和心臟功能造成嚴重影響，導致患者出現彌散功能障礙、呼吸困難、低氧血癥等，嚴重者會出現呼吸衰竭，不利于患者預后。乙酰半胱氨酸是肺間質纖維化常用的治療藥物，但對于特發性肺間質纖維化的治療，單一用藥療效并不理想，且大劑量應用單藥易出現嚴重不良反應，臨床應用受到局限。吡非尼酮是多效抗纖維化藥物，同時具有抗炎、抗氧化等作用，有利于控制炎癥反應、改善肺功能[1]。本研究就吡非尼酮聯合乙酰半胱氨酸對特發性肺間質纖維化的治療效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年10月沈陽市第一人民醫院收治的88 例特發性肺間質纖維化患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各44 例。對照組男24 例，女20 例，年齡35～73 歲，平均（55.86±10.24）歲，病程1～6年，平均（3.49±0.57）年；觀察組男23 例，女21 例，年齡36～74 歲，平均（55.79±10.37）歲，病程1～5年，平均（3.38±0.49）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）經臨床癥狀、影像學檢查等確診，符合特發性肺間質纖維化的診斷標準[2]；2）精神狀態良好，認知功能正常；3）簽署了知情同意書。排除標準：1）對研究藥物過敏或嚴重過敏體質；2）合并其他重度肺動脈高壓、肺栓塞、急性心肌梗死等嚴重疾病；3）強迫性精神障礙或嚴重抑郁癥需要服用氟伏沙明；4）肝腎功能異常；5）靜息狀態下呼吸衰竭；6）惡性腫瘤；7）曾應用胺碘酮等致纖維化藥物在2 周及以上。

1.2 治療方法

對照組予以乙酰半胱氨酸片（海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20080326）飯后口服，0.2 g/次，3 次/d，連續治療4 個月。

觀察組在對照組基礎上采用吡非尼酮膠囊（北京康蒂尼藥業有限公司，國藥準字H20133376）治療，飯后口服，初始用藥劑量為200 mg/次，3 次/d；連續治療14 d 后更改藥物劑量為400 mg/次，3 次/d；治療21 d 后，更改藥物劑量為600 mg/次，3 次/d。連續治療4 個月。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：患者治療后咳嗽癥狀基本消失，活動后無明顯呼吸困難癥狀為顯效；患者咳嗽癥狀明顯改善，活動后出現發紺情況，活動前呼吸基本正常為有效；患者治療后咳嗽癥狀、呼吸困難癥狀與治療前比較無明顯變化甚至加重提示無效[3]。治療有效率（%）=顯效例數+有效例數/總例數×100%。2）肺纖維化指標：使用放射免疫方法檢測患者肺纖維化指標，使用上海海軍醫學研究所提供的試劑盒檢測透明質酸酶（HA）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），使用重慶市腫瘤研究所提供的試劑盒檢測Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ），嚴格根據說明書進行相關操作。3）肺功能指標：治療前后分別使用HI-101 型肺功能檢測儀器（德國耶格公司）檢測用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）以及呼氣流量峰值（PEF）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比較

觀察組患者治療后HA、PC-Ⅲ低于對照組，Ⅳ-C高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比較(μg/L,±s)

表2 兩組患者HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比較(μg/L,±s)

HA Ⅳ-C PC-Ⅲ組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 165.24±41.82 120.35±30.31 140.75±40.82107.31±33.45101.48±33.27 81.57±18.73觀察組 44 165.72±40.71 93.17±24.85 129.23±45.14138.24±45.14102.57±32.16 70.58±17.54 t 值 0.054 4.599 1.255 3.651 0.156 2.840 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組PEF、FEV1、FVC 比較

觀察組患者治療后PEF、FEV1、FVC 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者PEF、FEV1、FVC 比較(±s)

表3 兩組患者PEF、FEV1、FVC 比較(±s)

PEF(L/s) FEV1(L) FVC(L)組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 3.27±0.54 3.75±0.47 1.64±0.36 1.88±0.39 1.74±0.53 2.14±0.24觀察組 44 3.08±0.91 4.71±0.51 1.63±0.52 2.82±0.43 1.73±0.51 2.82±0.38 t 值 1.191 9.181 0.104 10.740 0.090 10.035 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

特發性肺間質纖維化是原因不明的呼吸道彌漫性炎癥性疾病，肺泡壁和相鄰肺泡腔發生炎癥侵襲，導致肺泡間隔增厚，出現肺纖維化改變。其還可能累及毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，甚至會累及小血管及小氣道。近年來，特發性肺間質纖維化發病率呈逐年升高趨勢，患病率為2/10 萬～5/10 萬，男性發病率稍高于女性，大多數特發性肺間質纖維化為慢性病程，好發于40～50 歲人群[4]。臨床主要特點為進行性低氧血癥、Velcro 啰音以及進行性呼吸困難等。肺功能損傷主要以彌散功能障礙和限制性通氣障礙為主。特發性肺間質纖維化發病機制尚不明確，起病隱匿，預后相對較差。早期氣短、胸悶等癥易被患者所忽視，就診時往往為病情中晚期，確診后中位生存期僅2～3年。

以往人們認為長期慢性炎癥是導致特發性肺間質纖維化發生的主要原因，臨床多通過細胞毒類藥物和糖皮質激素等治療肺間質纖維化，由于糖皮質激素抗炎作用顯著，已廣泛應用于臨床中，但隨著研究的不斷深入發現其有效率相對較低，且有消化道出血、真菌感染等嚴重不良反應。有研究發現，在特發性肺間質纖維化患者肺泡內炎癥反應加重，脂質過氧化物在肺內水平明顯升高，相比正常健康人體肺上皮細胞凋亡率明顯增加，且機體氧化應激反應與肺纖維化正相關[5]。在肺纖維化的形成中，氧化/抗氧化狀態失衡起著重要作用，氧化應激會上調多種纖維化細胞因子的表達，并導致上皮細胞壞死，導致細胞外基質大量沉積引發肺纖維化。乙酰半胱氨酸是具有抗氧化、抗炎等多種生物活性的化痰藥物，在機體中能夠轉化為還原型谷胱甘肽，而作為人體中重要的抗氧化劑，還原型谷胱甘肽能夠抑制纖維細胞的過度增殖和有絲分裂，特發性肺間質纖維化患者機體中還原型谷胱甘肽水平明顯低于正常健康人體。經口服的乙酰半胱氨酸在機體中能夠有效轉化為還原型谷胱甘肽，維持細胞膜結構的穩定性，保證機體多種生物酶的活性，同時乙酰半胱氨酸能夠清除氧化劑，保證蛋白酶活性，發揮良好的治療效果。但乙酰半胱氨酸可能存在特定人群治療敏感，易導致腹瀉、上腹部不適、嘔吐、惡心等不良反應，臨床單一用藥療效不甚理想[6]。

吡非尼酮是新型抗纖維化小分子化合物，具有不良反應小、吸收迅速、服用便利等優點。吡非尼酮抗纖維化治療機制主要在于下調轉化生長因子-β、纖維細胞生長因子水平，有效抑制纖維細胞的增殖，降低膠原ⅢmRNA 和膠原ⅠmRNA 的表達，有效減少異常沉積的細胞外基質，達到抗纖維化的治療目的。吡非尼酮具有延緩纖維化進展的作用效果，并在大規模臨床試驗中被證實有效，是治療特發性肺間質纖維化首個在全球獲得批準并上市的藥物[7]。同時吡非尼酮還具有一定抗氧化、抗炎的作用，能夠在翻譯、轉錄水平上減少炎癥介質的生成，有效降低炎癥細胞的浸潤和聚集，進而控制纖維化細胞因子的釋放。此外，吡非尼酮還能夠有效清除患者機體氧自由基，降低脂質氧化反應，進而有效減輕肺泡受損傷，發揮抗纖維化的治療作用。本研究結果表明，觀察組治療有效率高于對照組；觀察組患者治療后PEF、FEV1、FVC 高于對照組；觀察組患者治療后HA、PC-Ⅲ低于對照組，Ⅳ-C 高于對照組。說明吡非尼酮聯合乙酰半胱氨酸治療特發性肺間質纖維化相比乙酰半胱氨酸單藥治療可有效提高治療效果，在改善肺纖維化、肺功能方面效果顯著。FEV1、FVC 受呼氣時氣道阻力和肺泡彈性的多方面影響，而吡非尼酮不僅具有抗氧化作用，還能夠作用于上皮細胞，降低卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌在氣道表面的附著，有效降低炎癥介質的釋放，促進痰液的稀釋和排出，減輕炎癥反應和痰液對氣道的影響。文建英等[8]的研究證實，經吡非尼酮對特發性肺間質纖維化疾病治療，口服吡非尼酮600 mg/d，2 次/d，能夠有效控制FEV1降低速度，說明在改善慢性炎癥導致的氣道痙攣等方面，吡非尼酮具有積極作用效果。但目前針對特發性肺間質纖維化的不同藥物治療研究均提示藥物僅能夠起到控制病情進展的治療效果，在吡非尼酮聯合乙酰半胱氨酸的治療過程中，也不能確定聯合用藥在藥理作用方面是否存在聯合作用，不能完全排除肺功能、肺纖維化指標受樣本量小所導致誤差的影響等，今后仍需開展多中心、大樣本試驗完善此項研究。

綜上所述，將吡非尼酮聯合乙酰半胱氨酸治療應用于特發性肺間質纖維化中，相比單一乙酰半胱氨酸治療效果更好，其有助于改善患者肺功能、減輕肺纖維化。