乳腺癌新輔助化療前后Ki67抗原和磁共振ADC值的相關性研究

鄒友健 劉潔 吳賢秀 朱貞洋 劉惠

摘要：目的 探究乳腺癌 （BC）新輔助化療前后的Ki67抗原（Ki67）和磁共振ADC值的相關性。方法 選取本院2020年11月至2021年12月45例乳腺癌患者，均進行了新輔助化療，并在新輔助化療前后進行磁共振檢查及免疫組織化學染色檢測評估病灶情況，分析新輔助化療的前后Ki67和磁共振ADC值的相關性。結果 新輔助化療后較化療前ADC值顯著升高，差異具有明顯統計學差異。（p<0.001）; 新輔助化療前Ki67與ADC值之間存在明顯負相關關系（r=-0.57，p=0.006）;新輔助化療后Ki67與ADC之間不存在線性相關關系（r=-0.185，p=0.410）;新輔助化療前后Ki67結果差值與ADC差值之間不存在線性相關關系（r=-0.226，p=0.311）。結論 新輔助化療后較化療前ADC值顯著升高;新輔助化療前Ki67與ADC值之間存在明顯負相關關系，新輔助化療后的Ki67與ADC值之間和新輔助化療前后Ki67結果差值與ADC差值之間無明顯的聯系。

關鍵詞：乳腺癌;新輔助化療;Ki67;ADC值

【中圖分類號】 R737.9 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--02

Abstract：Objective To investigate the correlation between Ki67 antigen （Ki67） and magnetic resonance ADC values before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer （BC）. Methods A total of 45 breast cancer patients in our hospital from November 2020 to December 2021 were selected， and all of them received neoadjuvant chemotherapy. Magnetic resonance examination and immunohistochemical staining were performed before and after neoadjuvant chemotherapy to evaluate the lesions， and the neoadjuvant chemotherapy was analyzed. The correlation of the before and after Ki67 and magnetic resonance ADC values. Results The ADC value after neoadjuvant chemotherapy was significantly higher than that before chemotherapy， and the difference was statistically significant. （p<0.001）; there was a significant negative correlation between Ki67 and ADC values before neoadjuvant chemotherapy （r=-0.57， p=0.006）; there was no linear correlation between Ki67 and ADC after neoadjuvant chemotherapy （r=- 0.185， p=0.410）; there was no linear correlation between the difference of Ki67 results before and after neoadjuvant chemotherapy and the difference of ADC （r=-0.226， p=0.311）. Conclusion The ADC value after neoadjuvant chemotherapy is significantly higher than that before chemotherapy; there is a significant negative correlation between Ki67 and ADC value before neoadjuvant chemotherapy， and the difference between Ki67 and ADC value after neoadjuvant chemotherapy and Ki67 results before and after neoadjuvant chemotherapy There is no apparent relationship with the ADC difference.

Key words：Breast Cancer; neoadjuvant chemotherapy; Ki67; ADC value

近年來，乳腺癌（Breast Cancer，BC）發病率不斷的持續上升，現在已經成為全世界女性惡性腫瘤發病的首位，嚴重危害人們的身體健康[1]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是未發生遠處轉移的乳腺癌患者，在外科手術前的系統性化療[2-3]，能有效提高療效及患者生存率。免疫組織化學染色檢測是現在進行乳腺癌分子分型及預后評估的重要方法，可以通過測定Ki67抗原的高低來分析腫瘤細胞增殖的活躍程度，來更好的進行預后評估[4]。磁共振檢查是目前乳腺癌檢出率最高的檢查方式，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可以通過測定腫瘤細胞的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）細胞內水分子的彌散情況。本研究對Ki67抗原和ADC值在新輔助化療的前后的差異進行分析，探討其中的相關性。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年11月至2021年12月31日診治的乳腺癌患者作為此次的研究對象。納入標準：①經超聲引導下穿刺后病理組織學確診為乳腺癌患者[5];②均未進行放療、普通化療等治療;③均進行新輔助化療;④新輔助化療前后進行磁共振平掃加增強檢查，并且進行免疫組織化學染色檢測;⑤簽署相關知情同意書。排除標準：①孕婦及月經期婦女;②伴嚴重的精神性疾病，并有意識及交流方面障礙;③合并有其他臟器原發性腫瘤疾病以及多器官衰竭等嚴重的疾病;④伴嚴重的呼吸、循環以及肝腎功能障礙疾病。根據納入與排除標準，本次研究共納入22例乳腺癌患者，其中年齡 36～73 歲 ，平 均（52.77±11.90）歲，均為女性，病灶位置均為單側，15例為右側，7例為左側。

1.2 檢查方法

1.2.1免疫組織化學染色檢測

超聲引導下穿刺取得乳腺癌患者的乳腺癌組織，23小時內使用4%甲醛溶液固定，常規使用石蠟包埋，5 μm 的連續厚切片。由兩名病理學專家在顯微鏡下獨立評分，并取每組數據平均值.在 Ki67抗原表達檢測中，Ki67抗原表達是以核染色陽性的腫瘤細胞數占總的腫瘤細胞總數的百分比進行評估，最后記錄陽性腫瘤細胞的平均百分比。

1.2.2.1磁共振檢查

采用GE Signa HDxT 3.0T MRI系統，俯臥位將乳腺懸垂于乳腺表面相控陣專用線圈內，予以常規軸面TIWI序列掃描、T2WI脂肪抑制掃描、擴散加權（DWI）掃描及軸位多期T1WI動態增強掃描。增強掃描前從左側手背靜脈注射0.1mmol/ kg～0.2mmol/kg劑量的Gd-DTPA，速率為3.0ml/s。

1.2.2.2圖像分析

由2名乳腺專業副主任醫師或主任醫生，參考DWI序列及動態增強序列，分別在病灶內手動勾勒出2-3個ROI測量 ADC值，每個病灶測量3次，取平均值，最后兩名醫師結果再取平均值，得到最終ADC值。

1.3 統計學分析

應用 SPSS 23.0 對數據進行處理與統計學分析，符合正態分布的計量資料用均值±標準差（x±S） 表示，采用 t 檢驗; 參數之間的相關性用Pearson‘皮爾遜相關或Spearman‘斯皮爾曼相關分析。以 P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療前后Ki67狀態、ADC值比較

22例患者新輔助化療前Ki67均為陽性，平均值43.63±21.11;新輔助化療后Ki67平均值14.63±14.84;新輔助化療前ADC平均值1.03±0.26;新輔助化療后ADC平均值1.46±0.33。新輔助化療前后Ki67比較結果：新輔助化療后Ki67水平較化療前明顯減低，差異有明顯統計學差異（p<0.001）。ADC值化療前后比較結果：新輔助化療后較化療前ADC值顯著升高，差異具有明顯統計學差異。（p<0.001）。見表1。

2.2新輔助化療前后Ki67狀態與ADC值的相關性

新輔助化療前Ki67與ADC值之間存在明顯負相關關系（r=-0.57，p=0.006）;新輔助化療后Ki67與ADC之間的不存在線性相關關系（r=-0.185，p=0.410）;新輔助化療前后Ki67結果差值與ADC差值之間不存在線性相關關系（r=-0.226，p=0.311）。見表2。

3討論

乳腺癌新輔助化療是目前早期全身治療、手術前降期以及在提高保乳率方面最有效的治療方法。Ki67是乳腺癌的腫瘤細胞核的增殖能力標志物，，是指導治療及預測預后的重要指標。磁共振檢查是目前乳腺癌檢出率最高的影像學方法，ADC值能無創評估腫瘤細胞水分子的彌散程度。

本研究發現新輔助化療前后Ki67值明顯降低、ADC值顯著升高，說明了腫瘤細胞的增殖能力和腫瘤的細胞密度明顯降低，進而從細胞分子上反應了新輔助化療的有效性極高。鄧丁梅等[6]的研究結果也表明新輔助化療可降低Ki67的表達。

新輔助化療治療前Ki67值和ADC值存在負相關關系，Ki67值越高，腫瘤細胞的增殖能力越活越，腫瘤細胞的密度就越大，腫瘤細胞內的水分子彌散越受限，磁共振DWI序列信號就越高，ADC值也就越低。此結果與楊培等[7]的研究結果基本一致。

但是新輔助化療后Ki67值、ADC值及治療前后的差值沒有相關性，分析原因可能存在以下幾點：1.整個研究數據量太小，由于個體差異引起，研究存在較大的片面性。2.新輔助化療后部分病灶明顯縮小或消失，ADC值測量難度增加，測量的誤差也明顯的增大。3.新輔助化療后腫瘤細胞的增殖活性雖然有明顯的降低，但是腫瘤本身的細胞密度的改變還需要一定的時間，存在時間上的差異性。未來還需要進行選取更多樣本、并且多中心研究來進一步驗證相關系是否存在，并且再測量ADC值時選擇更多的測量點、有條件的可以選取更多的醫師單獨進行測量，以確保ADC值的精確性。綜上所述：Ki67抗原（Ki67）和磁共振ADC值在乳腺癌新輔助化療前后的臨床觀察中是有很大價值，新輔助化療前后Ki67值明顯降低、ADC值顯著升高，新輔助化療治療前Ki67值和ADC值存在負相關關系。

參考文獻：

[1] E RRATUM. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN? estimates? of? incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2020，70（ 4）： 313.

[2]中國抗癌協會乳腺癌專業委員會. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019年版）[J]. 中國癌癥雜志，2019，29（8）：609-679.

[3]何洋， 趙偉鵬， 佟仲生. 新輔助化療對乳腺癌ER PR HER-2及Ki67 表達影響的研究進展[J]. 中國腫瘤臨床，2020，47（22）：57-60.

[4]Johnston S，Puhalla S，Wheatley D，et a1.Randomized Phase II Study Evaluating Palbociclib in Addition to Letrozole as Neoadjuvant Therapy in? Estrogen? Receptor—Positive Early Breast Cancer：PALLET Trial[J].J Clin Oncol，2019， 37（3）：178—189.

[5]邵志敏，李俊杰.2015版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》：外科部分解讀[J].中華乳腺病雜志（電子版）， 2016.10（1）：1.5.

[6]鄧丁梅，葉嫻，溫潤耀，等. ER、PR以及Ki67狀態與乳腺癌新輔助化療療效的相關性[J]. 分子診斷與治療雜志，2021（1）. DOI：10.3969/j.issn.1674-6929.2021.01.022.

[7]楊培，常曉丹，付姣慧，等. DCE-MRI參考區域模型聯合DWI對luminal型乳腺癌的應用研究[J]. 放射學實踐，2018（7）. DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2018.07.007.