創傷后應激障礙的神經內分泌相關發病機制研究進展

趙旭康 曹陽 史艷茹 崔龍彪 蔡敏

摘要：創傷后應激障礙（PTSD）發病受多種因素影響，其中生物學相關的病理生理機制對深入理解PTSD的發病，尋找有效的客觀診療標志以及研發新的治療藥物十分重要。目前已有的研究表明，遺傳因素、下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂、神經遞質失衡、免疫系統失調及炎癥反應等在PTSD病理進程中發揮重要作用。其中，大量的研究證實神經內分泌相關的基因、內分泌因子表達異常是PTSD產生的重要原因。

關鍵詞： 創傷后應激障礙;發病機制;神經內分泌系統;下丘腦-垂體-腎上腺軸;神經遞質

【中圖分類號】 ?R641【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）13--01

創傷后應激障礙（Post traumatic stress disorder， PTSD）是指個體在經歷重大創傷性事件如戰爭、重大災害等，之后延遲出現并持續存在的一系列精神癥狀。本病的1年患病率為0.2%到3.8%，終生患病率從1.3%到12.2%不等。下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic–pituitary–adrenal axis， HPA軸）及其相關神經內分泌系統被證實是控制應激反應的主要神經內分泌系統。

1.HPA軸與PSTD發病之間的關系

1.1 HPA軸基礎活動改變

另一部分研究提示PTSD患者皮質醇水平升高或無變化。導致這一差異的原因與研究人群、取樣時間及部位、創傷類型、病程及樣本量的不同有關。另外，皮質醇水平呈現時間依賴性：早期皮質醇由于HPA軸激活而分泌增加;隨著疾病進展，皮質醇可能導致HPA軸負反饋的過度敏化，從而分泌降低，最終表現為先高后低的非線性變化。

1.2 HPA相關基因的表達發生異常

1.2.1 FKBP5

大屠殺幸存者中FKBP5的GR結合增強子區域甲基化水平下降，提示該基因會被應激所致的高水平皮質醇去甲基化，從而導致表達增加。

1.2.2 PACAP1R1

PACAP1R1是ADCYAP1R1的變體，其多態性減少了受雌激素受體結合所調控的ADCYAP1R1表達，從而解釋了女性為何PTSD發生更多。

1.3 HPA軸負反饋調節

PTSD患者的糖皮質激素受體較正常人群表達增加。另外，PTSD患者腦中糖皮質激素受體的敏感性和表達的變化可能是HPA軸功能調節紊亂的重要原因，這可能是未來PTSD干預的靶點之一。

2.與PTSD有關的神經內分泌因子

2.1促腎上腺皮質素釋放激素（CRH）

由于CRH拮抗劑的肝毒性以及臨床試驗的陰性結果，目前尚無相關PTSD治療藥物上市。但是由于CRH在應激適應和PTSD發病中的重要作用，值得去探索相關PTSD的治療藥物。

2.2腎上腺皮質激素 （ACTH）

Shalev等發現高ACTH水平與創傷后男性而非女性罹患PTSD風險增高有關;另外Rasmusson等發現有童年創傷經歷且共病抑郁癥的未治PTSD女性ACTH水平增加，對CRH激發試驗存在持續反應。

2.3 糖皮質激素（Glucocorticoids， GR）

GR對外周巨噬細胞相關基因調控能夠上調含糖皮質激素反應元件啟動子的應激保護基因，但PTSD患者由于GR表達不足或者上調的GR數目、敏感度相對低皮質醇水平/活性而言并不夠充分導致GR相關信號通路失活。

2.4 17β-雌二醇

雌二醇促進恐懼消退，這一作用由β雌激素受體介導，也可由雌激素受體α-敏感性PAC1受體和下游ALLO介導。17β-雌二醇還能夠通過其他負性調節機制降低PTSD風險、減少自殺和沖動性攻擊行為。

3.其他與神經內分泌系統有關的神經遞質、調質

除了神經內分泌系統及其相關因子之外，一些神經遞質、調質和神經內分泌系統間存在著密切的聯系，具體簡述如下：

3.1 五羥色胺能和去甲腎上腺素能系統

目前PTSD的治療藥物都是針對五羥色胺和去甲腎上腺素能系統的再攝取抑制劑。有研究認為，應激條件下女性色氨酸（5-HT前體）較男性消耗更多;因此PTSD女性患者可能對SSRIs療效更好。

3.2 GABA能神經甾體及其受體

PTSD患者或動物模型都存在血清GABA下降、皮質GABA減少以及GABAA受體與苯二氮卓結合降低的現象[1]。研而且PTSD女性患者腦脊液水平中GABA能孕酮代謝產物—四羥孕酮及其異構體孕烷醇酮水平明顯下降[2]。

3.3 神經肽Y（NPY）

外周NPY能通過血腦屏障，因此應激時外周交感神經系統以及腎上腺髓質NPY生成減少是導致腦脊液NPY水平下降的原因之一。NPY水平下降所致NE釋放增加促進了條件性恐懼、抑制了恐懼消退;也介導了例如解離、負性情緒等癥狀[3]。

3.4 C反應蛋白（CRP）

Miller等通過對頂端CRP-相關DNA甲基化位點的研究發現PTSD的嚴重程度、外周CRP表達水平與CRP在該位點甲基化水平密切相關。

4結論

本綜述提示HPA軸功能異常除了直接導致PTSD相關的臨床癥狀外，還通過影響腦內的神經內分泌因子介導PTSD的癥狀，為未來進一步闡明PTSD發病機制、篩選有效治療靶點提供了潛在的研究方向。

參考文獻：

1.Trousselard M， Lefebvre B， Caillet L， Andruetan Y， de Montleau F， Denis J and Canini F. Is plasma GABA level a biomarker of Post-Traumatic Stress Disorder （PTSD） severity？ A preliminary study. Psychiatry Res. 2016; 241：273-279.

2.Cardin JA. Snapshots of the Brain in Action： Local Circuit Operations through the Lens of gamma Oscillations. J Neurosci. 2016; 36（41）：10496-10504.

3.Ligthart S， Marzi C， Aslibekyan S， Mendelson MM， Conneely KN， Tanaka T， Colicino E， Waite LL， Joehanes R， Guan W， Brody JA， Elks C， Marioni R， et al. DNA methylation signatures of chronic low-grade inflammation are associated with complex diseases. Genome Biol. 2016; 17（1）：255.

基金項目：國防科技項目基礎加強計劃計劃技術領域基金《重復經顱磁刺激作為軍事精神應激損傷早期預防新策略的研究》：2019-JCJQ-JJ-087;陸軍后勤部軍隊重點課題《戰時藥物早期干預及時效救護關鍵技術研究》：BLJ19J009-2

作者簡介：趙旭康（2020年出生 ），男，民族，河北石家莊人，本科在讀。研究方向：醫學心理學。55C6C8A6-BE09-4639-B1D1-919CABAE7DD8