基于數(shù)據(jù)挖掘分析黃衍壽治療心悸辨證用藥規(guī)律

李家銳，溫 宇，劉煜德

心悸是因體虛勞倦，七情、飲食或外邪所傷，以氣血陰陽虧虛，心失所養(yǎng)或痰飲瘀火擾心，心神不寧為病機(jī)，以自覺心中悸動、驚惕不安，甚則不能自主為主要臨床癥狀的疾病。輕者為驚悸，因情志誘發(fā)，呈陣發(fā)性；重者癥狀持續(xù)，為怔忡。黃衍壽是廣東省名中醫(yī)，主任中醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)教研50載，診療心悸等心系疾病有豐富的經(jīng)驗(yàn)及獨(dú)到的見解。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺，對收集和整理的近2年的190例黃衍壽門診治療心悸的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析藥物使用情況及各藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析辨證用藥規(guī)律并探討中醫(yī)學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首診處方；方藥齊全；符合心悸診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：自覺心中悸動不安，心跳異常，或快或慢，或跳動過重，或忽跳忽止，呈陣發(fā)性或持續(xù)性，神情緊張，心慌不安，不能自主；伴有胸悶不舒、心煩、寐差，乏力，頭暈等癥；常由情志刺激、勞倦、飲酒、飽食、濃茶、咖啡誘發(fā)；數(shù)、促、結(jié)、代、緩、遲等脈象變化，心電圖提示有節(jié)律改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：第一診斷為非心悸；參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]評定標(biāo)準(zhǔn)，治療無效或加重的病例；合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或精神障礙等疾病。

1.2 處方來源與篩選 選取2017年5月—2019年5月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院黃衍壽門診治療心悸的病例，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)納入處方。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 應(yīng)用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件。根據(jù)黃衍壽臨床歸納與總結(jié)，將心悸分為心虛膽怯、心血不足、心陽不振、水飲凌心、陰虛火旺、瘀阻血脈、痰火擾心7種證型，并提取納入處方藥物，根據(jù)《中國藥典》對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計(jì)證型分布比例及各個(gè)證候所占比例；藥物使用頻次，分析高頻中藥使用情況；組方規(guī)律分析設(shè)置支持度≥48，置信度≥0.80，提取藥對及核心組合，并采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析計(jì)算藥物之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)。新方分析設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，基于改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類2種核心算法進(jìn)行聚類分析，進(jìn)而采用無監(jiān)督的熵層次聚類方法挖掘出新方。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證型分布 共納入有效病例190例，涉及處方190首，根據(jù)黃衍壽臨床歸納與總結(jié)，將心悸分為心虛膽怯、心血不足、心陽不振、水飲凌心、陰虛火旺、瘀阻血脈、痰火擾心7種證型。詳見表1。

表1 中醫(yī)證型分布

2.2 中藥頻次分布 190首處方中，共使用中藥141味，使用頻次≥40次的中藥共26味。詳見表2。

表2 中藥頻次分布(頻次≥40次) 單位：次

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度為48，置信度為0.80，按藥物組合頻次由高到低排序得到常用藥物組合24個(gè)，詳見表3。居前3位分別是丹參-酸棗仁、柏子仁-丹參、法半夏-陳皮。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表4，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

表3 藥物組合頻次分布(支持度≥48) 單位：次

表4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.80)

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(支持度≥48，置信度≥0.80)

2.4 基于熵聚類組方規(guī)律分析 根據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次分析，演化出2～6味核心藥物組合和2首新處方。詳見表5、表6。

表5 基于熵聚類的核心藥物組合

表6 基于熵聚類的候選新處方

3 討 論

“心悸”與“悸”最早見于《傷寒論》和《金匱要略》，類似的描述包括“心中悸”“心下悸”“心動悸”[3]。隋代巢元方《諸病源候論》中，以“風(fēng)”兼并“驚悸”病候，驚悸者有風(fēng)驚候、風(fēng)驚恐候、風(fēng)驚邪候、風(fēng)驚悸候和虛勞驚悸候5種。認(rèn)為驚悸的病因，一為風(fēng)邪致病，二為虛勞所致。唐代孫思邈《千金方》延續(xù)巢元方學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為驚悸病病因病機(jī)為風(fēng)邪所傷、氣血不足，病位主要在心。東晉時(shí)代葛洪《肘后備急方》提出“虛悸”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為虛損和精神因素均可引起心悸。北宋方書《太平惠民和劑局方》“治諸虛”門收載定志圓、寧志膏、預(yù)知子圓、平補(bǔ)鎮(zhèn)心丹、十四友圓等治療驚悸方子，延續(xù)前人因虛致悸的學(xué)術(shù)論點(diǎn)。元朝朱震亨《丹溪心法》以“百病中多有兼痰者”論述心悸的病因病機(jī)。明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》認(rèn)為怔忡驚悸“屬血虛有痰”，清代王清任認(rèn)為血瘀致悸為后世活血化瘀治療心悸病提供了依據(jù)[4]。黃衍壽總結(jié)前人學(xué)術(shù)思想并結(jié)合多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出運(yùn)用養(yǎng)心安神、活血化痰、平補(bǔ)肝腎的方法治療心悸。本研究結(jié)果顯示，190例心悸病人中，7個(gè)中醫(yī)證型比例分別為痰火擾心(28.9%)、瘀阻血脈(23.7%)、陰虛火旺(19.5%)、心虛膽怯(8.9%)、心血不足(12.6%)、心陽不振(5.3%)、水飲凌心(1.1%)。黃衍壽認(rèn)為心悸的辨證病位在心、肝、腎，以氣陰虧虛為本，以痰濁瘀阻為標(biāo)。

本研究結(jié)果還顯示，黃衍壽治療心悸使用頻次居前26位的藥物主要分為五大類：第1類是安神藥，其中酸棗仁、柏子仁、五味子屬養(yǎng)心安神藥，茯苓、遠(yuǎn)志、牡蠣屬寧心安神藥；第2類是活血藥，如丹參、川芎、郁金、赤芍、當(dāng)歸、紅花；第3類是化痰藥，如法半夏、陳皮、竹茹、遠(yuǎn)志；第4類是補(bǔ)氣藥，如黨參、黃芪、炙甘草(甘草)；第5類是補(bǔ)血藥，如生地黃、當(dāng)歸、白芍；第6類是行氣藥，如陳皮、枳實(shí)(枳殼)、延胡索、木香、柴胡。安神藥總頻次最多，以養(yǎng)心安神類占比最大，酸棗仁居單味藥使用頻次首位，茯苓、柏子仁居前5位。說明黃衍壽辨治心悸遵循辨證與辨病相結(jié)合，治療時(shí)以養(yǎng)心安神為基礎(chǔ)；其他藥物種類總頻次由高到低分別為：活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、化痰藥、補(bǔ)血藥、行氣藥。活血化瘀藥與化痰藥總和多于補(bǔ)氣藥與養(yǎng)血藥，提示心悸病多夾痰瘀，純虛證少見，臨床中多為虛中夾實(shí)和實(shí)中夾虛；活血藥中涼血活血藥占比較大，其中丹參、郁金均具有清心的功效。體現(xiàn)了黃衍壽治療心悸“清熱活血”“清心安神”的學(xué)術(shù)思想。安神藥主歸心經(jīng)，活血藥、養(yǎng)血藥、行氣藥歸肝經(jīng)，補(bǔ)氣藥、化痰藥歸脾經(jīng)。說明黃衍壽治療心悸重視調(diào)治心、肝、脾；根據(jù)表內(nèi)藥物，歸納出酸棗仁湯、養(yǎng)心湯、溫膽湯、生脈飲、四物湯等常見方劑。黃衍壽認(rèn)為心悸為本虛標(biāo)實(shí)之病，本虛以氣虛、血虛、陰虛多見，標(biāo)實(shí)分為血瘀、痰濁。心失所養(yǎng)、痰瘀互阻為心悸的主要病機(jī)。治療以寧心安神為基礎(chǔ)，以行氣活血、理氣化痰為主要驅(qū)邪方向，判斷本虛和標(biāo)實(shí)的輕重，偏虛時(shí)以益氣、補(bǔ)血或養(yǎng)陰為主，輔以活血、化痰、行氣；偏實(shí)時(shí)以活血、化痰、行氣為主，佐以益氣、補(bǔ)血或養(yǎng)陰，同時(shí)結(jié)合病人其他臨床癥狀和病機(jī)特點(diǎn)加減藥物，使得心脈通利、心有所養(yǎng)。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖驗(yàn)證了上述結(jié)論。酸棗仁為圖中的核心藥物，臨床中可作為心悸辨病治療時(shí)的首選藥物。圖中藥物為兩大類，第1類為溫膽湯的組成藥物，第2類為益氣活血、養(yǎng)心安神藥。第2類中益氣藥配合活血藥，氣能行血生血，使得處方攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)而不滯，標(biāo)本同調(diào)，符合黃衍壽對心悸的辨治思想。

本研究藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，高頻藥物組合多為安神藥與活血、化痰藥，說明黃衍壽以安神藥為核心，佐以活血、化痰之藥的治療思想。表4置信度為1的兩個(gè)藥物組合中，體現(xiàn)了用藥規(guī)律，包括“赤芍→丹參”“竹茹→茯苓”。體現(xiàn)了黃衍壽根據(jù)功效優(yōu)選安神中藥，如痰濁證選擇茯苓、遠(yuǎn)志，瘀血證選丹參，陰虛證選柏子仁、五味子、牡蠣，血虛證重用酸棗仁，對證安神同時(shí)結(jié)合辨證施治。酸棗為鼠李科灌木植物，酸棗仁是酸棗的干燥成熟種子[5]，酸棗仁作為安神藥，具有養(yǎng)肝、寧心、安神、斂汗的作用。酸棗仁作為通用的高頻使用藥物和藥對，符合黃衍壽治療心悸的辨病與辨證結(jié)合的思想，運(yùn)用酸棗仁作為辨病治療的藥物，對癥治療，緩解心悸癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，黃酮類和三萜類化合物是酸棗仁中發(fā)揮作用的主要化合物，一定程度上可抑制心肌細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶，從而達(dá)到改善心律失常的目的[6]。酸棗根水煎劑治療冠狀動脈硬化家兔實(shí)驗(yàn)顯示，酸棗根具有明顯的加強(qiáng)心肌收縮力和增加心排血量、提高機(jī)體耐缺氧能力的作用[7]。與中醫(yī)藥理論酸棗仁治療心悸“寧心安神”功效密切相關(guān)，為中醫(yī)藥治療心悸提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。

本研究挖掘所得的候選處方與藥物核心組合對臨床用藥具有啟發(fā)意義。候選新處方1藥物組成合理，配伍得當(dāng)，其中山茱萸和女貞子，補(bǔ)益肝腎；淫羊藿溫補(bǔ)腎陽，與偏補(bǔ)腎陰的女貞子配伍，實(shí)現(xiàn)對腎的陰陽并補(bǔ)，且女貞子性涼，具有清虛熱功效，可防淫羊藿溫燥太過；北沙參味甘，養(yǎng)肺陰生津液，與味酸的山茱萸配伍，酸甘化陰，肺為水之上源，金水相生，養(yǎng)肺陰可滋腎陰，沙參加入可增大本方滋養(yǎng)腎陰之效。方中山藥益氣健脾、補(bǔ)肺固腎、益精生津、健運(yùn)脾胃，防止諸藥滋膩生痰化濕。陰虛生內(nèi)熱，熱則動血耗血，丹皮清虛熱，涼血活血。補(bǔ)益藥中加入活血藥，補(bǔ)中有瀉，靜中有動，深含中醫(yī)哲理。丹皮活血切合黃衍壽“心悸多夾痰瘀”的思想。本方臨床多用于治療陰虛火旺證。候選新處方2中黨參、甘草補(bǔ)氣，枳實(shí)行氣，法半夏、陳皮、遠(yuǎn)志化痰，化痰同時(shí)扶助正氣、行氣，使得化痰效果更好。佐以甘草入心經(jīng)補(bǔ)心氣，諸藥配伍攻補(bǔ)兼施，與黃衍壽辨治心悸時(shí)“養(yǎng)心安神、益氣化痰”的理論符合。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析方法挖掘出臨證經(jīng)驗(yàn)中蘊(yùn)含的，但傳統(tǒng)文獻(xiàn)難以發(fā)現(xiàn)的用藥規(guī)律，高效全面分析黃衍壽辨治心悸的用藥經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)挖掘方法還原黃衍壽臨證辨治心悸“養(yǎng)心安神、活血化痰、平補(bǔ)肝腎”的學(xué)術(shù)思想，為黃衍壽診療心悸經(jīng)驗(yàn)的挖掘及傳承提供了依據(jù)。由于數(shù)據(jù)挖掘?yàn)槔碚撗芯浚掖嬖诓±幏綌?shù)量的條件限制，本研究挖掘出的新處方仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床驗(yàn)證。