重復經顱磁刺激治療腦卒中后認知功能障礙有效性及安全性的系統評價

王若蘭，韓祖成

腦血管意外是世界第二大常見的死亡和成人殘疾原因[1]。全世界每年約有1 500萬例腦卒中病人，其中約30%的病人遺留殘疾[2]。流行病學資料顯示，我國每年新增200萬例腦血管意外病人[3]。腦卒中后認知功能障礙(PSCI)患病率為20%～80%[4]。PSCI機制尚未明確，腦卒中引起血管性認知障礙或阿爾茨海默病可能是PSCI的原因，PSCI根據認知損害嚴重程度分為腦卒中后非癡呆認知障礙和腦卒中后癡呆，PSCI主要臨床表現為記憶力、注意力、定向力及視空間功能障礙等[5-6]。重復經顱磁刺激(rTMS)技術對大腦興奮性具有無創性調節作用。rTMS以有節奏和重復的形式傳遞一系列脈沖，可調節神經活動和皮質興奮性[7]。高頻rTMS刺激目標皮層區域的神經元活動，而低頻rTMS抑制受刺激區域的神經元活動[8]。rTMS可能對與刺激部位相關的皮層和皮層下結構產生遠期影響[9]。因此，rTMS被廣泛研究，并作為腦卒中、帕金森病、癲癇、抑郁癥和精神分裂癥等神經和精神障礙的潛在療法[10-11]。rTMS是治療PSCI的手段之一，本研究采用Meta分析方法，系統評價rTMS治療PSCI的有效性及安全性，以期為rTMS治療PSCI提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文期刊全文數據庫(VIP)、PubMed等數據庫，收集rTMS治療PSCI的隨機對照試驗(RCTs)。檢索時間為建庫至2020年10月30日。中文檢索詞為：“經顱磁刺激”“重復經顱磁刺激”“經顱磁”“中風”“卒中”“腦梗死”“腦出血”“認知功能障礙”“認知障礙”“隨機對照”“隨機”。英文檢索詞為：“transcranial magnetic stimulation”“stroke”“cognitive dysfunction”“cognitive impairment”“randomized controlled trial”。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，并根據數據庫調整檢索詞。

1.2 文獻納入標準 研究類型：RCTs，無論是否采用盲法；研究對象：PSCI病人；干預措施：對照組采用基礎治療或基礎治療聯合假rTMS治療，試驗組采用rTMS治療或在對照組基礎上聯合rTMS治療；結局指標：蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、改良Barthel指數量表(MBI)評分、P300潛伏期、P300波幅。

1.3 文獻排除標準 非隨機對照的臨床研究；動物實驗及綜述；試驗數據存在明顯缺陷或提供不全；同一研究數據重復發表；結局指標不一致的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，提取相關數據資料并交叉核對，存在分歧時與第3位研究者協商解決。提取數據的內容包括：作者、發表年份、試驗組樣本量、對照組樣本量、年齡、病程、診斷標準、干預措施、rTMS頻率、結局指標。

1.5 偏倚風險評估 采用Cochrane系統評價員手冊5.1版本對納入研究的文獻質量進行評價，包括隨機分配方法、分配隱藏方案、是否采用盲法、數據報告的完整性及是否存在其他偏倚等。根據各條目將各文獻偏倚風險程度分為高風險(high risk)、不確定風險(unclear risk)和低風險(low risk)。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件對收集的數據進行統計分析。定量資料以均方差(MD)表示，兩者均采用95%置信區間(CI)。異質性檢驗結果，P>0.10且I2<50%，提示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行分析；異質性檢驗結果，P≤0.10且I2≥50%，提示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。本次Meta 分析對納入文獻≥10篇的結局指標采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢獲得387篇文獻，根據納入與排除標準排除369篇文獻，最終納入18篇[12-29]文獻。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征 共納入18篇文獻，涉及1 235例病人，脫落17例，最終1 218例病人被納入分析。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 方法學質量評價及偏倚風險評估 10篇文獻[13-15，17-19，23，25-26，29]采用隨機數字表分組，2篇文獻[21，28]采用國際通用隨機字母表分組，1篇文獻[12]采用電腦隨機分配分組，1篇文獻[16]采用SAS軟件系統分組，評為低風險；3篇文獻[20，22，24]提及隨機但未明確說明具體方法，評為不確定風險；1篇文獻[27]采用先后就診順序隨機分組，評為高風險。所有研究均未提及盲法及隱藏分組，均評為不確定風險。2篇文獻[12，14]詳細描述脫落病例并明確說明組別及人數，評為高風險；余16篇文獻無缺失結局數據，評為低風險；18篇文獻無選擇性報告，評為低風險；18個隨機對照無其他偏倚來源，評為低風險。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險圖

圖3 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 MoCA評分 15篇文獻[12-18，20，22-27，29]報道了MoCA評分，異質性檢驗結果，I2=55%，P=0.006，采用隨機效應模型進行Meta分析，各研究間異質性較大。詳見圖4。經敏感性分析，陳爭一等[15]研究是本次Meta分析異質性的主要原因，剔除后異質性檢驗結果，I2=11%，P=0.33，采用固定效應模型進行Meta分析，提示各研究間異質性可接受。結果顯示：試驗組MoCA評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=3.16，95%CI(2.79，3.53)，Z=16.85，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖4 兩組MoCA評分比較的森林圖

圖5 兩組MoCA評分比較的森林圖(剔除后)

2.4.2 MBI評分 6篇文獻[14-15，18-20，23]報道了MBI評分，異質性檢驗結果，I2=79%，P=0.000 3，提示各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析。詳見圖6。經敏感性分析，鄭潔等[20]研究是本次Meta分析異質性的主要原因，剔除后異質性檢驗結果，I2=17%，P=0.31，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組MBI評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=7.79，95%CI(5.01，10.56)，Z=5.50，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖6 兩組MBI評分比較的森林圖

圖7 兩組MBI評分比較的森林圖(剔除后)

2.4.3 P300潛伏期 10篇文獻[12-14，21-22，25-29]報道了P300潛伏期，異質性檢驗結果，I2=90%，P<0.000 01，提示各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析。詳見圖8。唐向陽等[27]、江偉[28]研究是本次Meta分析異質性的主要原因，剔除后異質性檢驗結果，I2=30%，P=0.19，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組P300潛伏期低于對照組，差異有統計學意義[MD=-16.33，95%CI(-19.24，-13.41)，Z=10.98，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖8 兩組P300潛伏期比較的森林圖

圖9 兩組P300潛伏期比較的森林圖(剔除后)

2.4.4 P300波幅 10篇文獻[12-14，21-22，25-29]報道了P300波幅，異質性檢驗結果，I2=75%，P<0.000 1，提示各研究間異質性明顯，采用隨機效應進行Meta分析，詳見圖10。鄭嬋娟等[14]、唐向陽等[27]、江偉[28]研究是本次Meta分析異質性的主要原因，剔除后異質性檢驗結果，I2=37%，P=0.15，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組P300波幅高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.86，95%CI(0.60，1.12)，Z=6.54，P<0.000 01]。詳見圖11。

圖10 兩組P300波幅比較的森林圖

圖11 兩組P300波幅比較的森林圖(剔除后)

2.4.5 不良反應 1篇文獻[12]報道了2例病人rTMS治療開始時有頭皮麻木，1例頭痛不適，經解釋及安慰后，均逐漸適應治療；1篇文獻[14]報道了1例病人rTMS治療后出現注意力不集中，1例病人出現睡眠障礙，但病人均能耐受。其余文獻未報道不良反應，提示試驗組安全性較高。

2.5 發表偏倚分析 以主要結局指標MoCA評分、P300潛伏期和P300波幅為例，繪制漏斗圖，顯示圖形左右不對稱，可能與發表偏倚和文獻質量偏低有關。詳見圖12～圖14。對納入文獻的MoCA評分、P300潛伏期和P300波幅進行敏感性分析，逐一剔除其中某些研究，結果不變，說明本研究結果穩定性良好。

圖12 MoCA評分的漏斗圖

圖13 P300潛伏期的漏斗圖

圖14 P300波幅的漏斗圖

3 討 論

目前，尚無有效的治療方法通過用于受損組織完全恢復神經功能[30-31]。rTMS是非侵入性腦刺激(NIBS)的形式之一，可作為認知障礙、阿爾茨海默病等相關疾病的潛在治療方法[32]。有研究顯示，rTMS可刺激成人神經干細胞增殖，并抑制缺血周圍組織凋亡[33]。rTMS通過增加同側海馬神經發生并減少凋亡以改善認知功能，腦源性神經營養因子(BDNF)及受體、原肌球蛋白相關激酶B(TrkB)在缺血性海馬治療后明顯上調[34]。多項研究表明，慢性高頻rTMS改善了正常老年人認知障礙[35-36]。有研究顯示，rTMS對中樞神經系統疾病病人認知功能和記憶可產生有益影響[37]。

本研究共納入18篇文獻，所有文獻均未實施盲法或未提及分配隱藏，導致選擇性偏倚風險可能性高。納入研究均為中文文獻，觀察指標以主觀量表為多，且缺乏遠期療效及隨訪觀察，可能對本次Meta分析結果造成影響。本次Meta分析結果顯示，經rTMS治療的試驗組MoCA評分、MBI評分、P300波幅高于對照組，P300潛伏期低于對照組，提示rTMS可有效促進PSCI病人認知功能康復，改善日常生活活動能力。2篇文獻[12，14]報道了經rTMS治療后出現了不良反應，但病人均可耐受，其余研究未報道不良反應，提示試驗組安全性較高。

綜上所述，本研究納入的文獻質量偏低，存在一定的發表偏倚。因此，今后研究中嚴格以Corchrane協作網提供的偏倚風險評價標準進行研究方案的實施與開展，擴大樣本量，開展大樣本量、多中心、雙盲隨機對照試驗，以期為rTMS治療PSCI提供有力支持。