心通口服液聯合瑞舒伐他汀對射血分數保留心力衰竭病人血清可溶性ST2和白細胞介素-33水平的影響

王文靜，王曉玥，王雅坤

射血分數保留心力衰竭(HFpEF)是左室舒張末期發生的心力衰竭，具有心力衰竭的癥狀體征，且該病年死亡率已超過20%[1]。有研究顯示，HFpEF發生率占癥狀性心力衰竭病人的40%～71%[2]。目前，臨床治療HFpEF主要進行血壓和心率的控制、緩解肺充血及外周水腫、改善心肌缺血缺氧等，仍缺乏明確、有效的藥物治療方案[3-4]。HFpEF在中醫學屬“心悸”“胸痹”等范疇，辨證為本虛標實之證，以氣虛、陰虛、陽虛為本，痰飲、血瘀為標，病機為氣血失和，氣虛而致血行無力，血液痰飲瘀阻脈絡，引發本病[3]。心通口服液具有益氣活血、化痰通絡之功效，臨床主治氣陰兩虛、痰瘀痹阻所致的胸痹，癥見心痛、胸悶、氣短、惡心嘔吐、納呆及冠心病心絞痛見上述證候的病人[5]。陳其軍等[5]研究顯示，心通口服液治療心肌梗死后心力衰竭氣虛痰瘀互阻證，可有效控制病人臨床癥狀，減輕炎癥反應和心肌損傷程度，改善心功能，減少主要不良心血管事件發生，提高運動耐量和生活質量。本研究觀察心通口服液聯合瑞舒伐他汀治療HFpEF的臨床療效，并探討其可能作用機制，為該病的臨床用藥提供更多借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月—2020年2月我院收治的HFpEF病人88例，按隨機數字法分為對照組和觀察組。對照組44例，男29例，女15例；年齡49～68(62.47±8.15)歲；心力衰竭病程3～8(5.73±0.82)年；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級[6]：Ⅱ級33例，Ⅲ級11例。觀察組44例，男26例，女18例；年齡52～70(63.01±9.97)歲；心力衰竭病程2.5～8.5(5.94±0.90)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級31例，Ⅲ級13例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[7]中HFpEF的診斷標準；NYHA心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級；對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并肺源性心臟病、心肌炎、風濕性心臟病、心臟瓣膜病及先天性心臟?。粚λ盟幬镞^敏；伴有嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤等疾?。恍牧λソ呶＜吧?；同時參與其他臨床試驗。

1.3 治療方法 基礎治療：給予吸氧、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及抗心律失常等西醫常規治療。對照組：給予瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號J20090091)治療，每次10 mg，每日1次，晚餐時服用。觀察組：在對照組基礎上給予心通口服液(魯南厚普制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字Z10920014)治療，每次20mL，每日2次口服。兩組療程均為4周。

1.4 觀察指標 ①6 min步行試驗(6MWT)：要求病人在平直走廊里以盡可能快的速度行走，測量6 min步行的最大距離[6]。②血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平：晨起空腹狀態下采集靜脈血約3 mL，置于肝素抗凝劑試管中，以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，保存于-70 ℃冰箱待測，采取酶聯免疫熒光法檢測。③超聲心動圖指標：采用超聲心動圖儀測量左室質量指數(LVMI)、左房容積指數(LAVI)、左室射血分數(LVEF)、二尖瓣口舒張早期及舒張晚期流速峰值比值(E/A)。④血清可溶性基質裂解素2(sST2)和白細胞介素(IL)-33水平：晨起空腹下采集靜脈血約3 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，保存于-70 ℃冰箱待測，采取酶聯免疫吸附法測定。

1.5 療效評定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]評定，顯效：NYHA分級提高2級及以上，或心力衰竭基本得到控制；有效：NYHA分級提高1級，但不及2級；無效：NYHA分級提高<1級?？傆行?顯效率+有效率。

2 結 果

2.1 兩組6MWT和血漿NT-proBNP水平比較 治療前，兩組6MWT和血漿NT-proBNP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組6MWT延長，血漿NT-proBNP水平降低，且觀察組6MWT長于對照組，血漿NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組6MWT和血漿NT-proBNP水平比較(±s)

2.2 兩組超聲心動圖指標比較 治療前，兩組LVMI、LAVI、LVEF、E/A比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVMI、LAVI降低，LVEF、E/A升高，且觀察組LVMI、LAVI、LVEF、E/A均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組超聲心動圖指標比較(±s)

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(90.91%與70.45%，P=0.031)。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組血清sST2和IL-33水平比較 治療前，兩組血清sST2和IL-33水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清sST2和IL-33水平均下降，且觀察組血清sST2和IL-33水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組血清sST2和IL-33水平比較(±s) 單位：ng/mL

3 討 論

HFpEF病機復雜，與心肌缺血、冠狀動脈粥樣硬化、心肌肥厚等所致心肌順應性降低及心室松弛功能障礙等有關[9]。臨床指南推薦使用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等治療，以求控制病因和緩解癥狀，但難以改善心臟重構及降低臨床終點[7]。瑞舒伐他汀通過阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，抑制肝膽固醇合成，調節低密度脂蛋白受體基因的表達形式及活性，降低血中低密度脂蛋白膽固醇水平，減輕心室重構，有助于心臟功能的恢復[10]。本研究采用利尿、降壓等常規措施聯合瑞舒伐他汀治療，在改善HFpEF病人癥狀體征及心功能等方面取得一定效果。

中醫認為，HFpEF病位在心，與肺、腎、脾等有關，病因復雜，病機龐雜，多因氣虛而起，累及陰血，致氣陰兩虛，陰血耗傷不能榮養血脈[11]。病人或飲食勞倦、久病耗傷氣血津液，抑或年老體虛，心脈氣血虛損，或失治誤治，耗氣傷陰，氣為血之帥，心主血脈，血脈失養，心氣耗傷，氣血相互榮養失和，以致陰血虧虛，陰血虛少，滋養濡潤血脈無力，心脈失養，因而發為心力衰竭[12]。氣為血之帥，維持血液正常運行，氣虛則運行推動無力，則水液內停，聚而成痰飲，加重血液運行阻滯，又使水液代謝受阻，形成惡性循環，氣虛-血瘀-痰飲是心力衰竭的病變規律[12]。因此，中醫治療當以益氣養陰、活血化瘀、祛痰通絡為主。

心通口服液是由黃芪、黨參、麥冬、何首烏、淫羊藿、葛根、當歸、丹參、皂角刺、海藻、昆布、牡蠣、枳實組成。其中黃芪補氣升陽、利水排毒；黨參健脾益氣；麥冬養陰生津、潤肺清心；何首烏養血滋陰、化濁降脂；淫羊藿補腎助陽，以溫養心火；葛根升舉陽氣、通經活絡；皂角刺活血消腫；海藻、昆布化痰軟堅；當歸、丹參活血化瘀、通絡止痛；枳實破氣消積、化痰散結；全方合用，發揮益氣養陰、活血化瘀、祛痰通絡的功效。本研究結果顯示，治療后，觀察組6MWT長于對照組，血漿NT-proBNP水平低于對照組；治療后觀察組LVMI、LAVI低于對照組，LVEF、E/A高于對照組；觀察組總有效率高于對照組。提示心通口服液聯合瑞舒伐他汀治療HFpEF療效顯著。

心肌順應性降低是HFpEF的主要病理表現，病人左室舒張期主動充盈受損，引起左室舒張末壓增高，肺循環瘀血，導致心搏量減少[13-14]。sST2是白細胞介素-1受體家族成員，可反映心臟壓力負荷過載，心臟重構等病理進程，在心肌細胞、成纖維細胞負荷發生或心力衰竭釋放增加[15]。sST2可競爭性抑制配體型ST2結合IL-33，從而對信號轉導通路起到抑制效應，促進心肌肥厚、纖維化及心肌重構的發生，加快心室功能障礙進程[16]。羅年桑等[17]研究顯示，HFpEF病人血清IL-33及sST2水平均高于健康體檢人群，血清sST2是輔助診斷HFpEF的有效指標之一，且血清sST2聯合IL-33能提高HFpEF的診斷效能。劉素閣等[18]研究顯示，血漿sST2水平與慢性心力衰竭嚴重程度相關，阿托伐他汀能降低慢性心力衰竭病人血漿sST2水平，從而改善心功能。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清sST2和IL-33水平低于對照組，提示在瑞舒伐他汀治療基礎上聯合心通口服液可進一步降低HFpEF病人血中sST2和IL-33水平，以改善心功能。

綜上所述，心通口服液聯合瑞舒伐他汀治療HFpEF療效顯著，可有效下調病人血清sST2和IL-33水平。但本研究缺乏長期隨訪，未分析心通口服液聯合瑞舒伐他汀對HFpEF病人主要不良心血管事件、全因死亡等臨床終點的影響。