鹽酸美金剛聯合益智醒腦湯治療帕金森癡呆的臨床療效

楊利杰，袁曉光，王 林，李春梅，李紅艷，李曉暉

帕金森病好發于中老年人，表現為震顫、運動遲緩等癥狀，發病率呈升高趨勢，給家庭、社會帶來較大的壓力，特別是其非運動癥狀，如認知損害[1]。相關研究顯示，帕金森病病人中約80%出現認知障礙，且隨著帕金森病進展，其中30%最終進展為帕金森癡呆[2]。帕金森病、帕金森癡呆發病機制尚未明確，可能與病人腦內多巴胺降低相關。相關研究顯示，炎癥、氧化應激可能導致帕金森病[3-4]。目前，帕金森癡呆尚無治愈手段，治療以藥物為主，鹽酸美金剛在帕金森病治療中應用較多，療效較好[5]。中醫學認為帕金森癡呆發病根本在于腎精不足、肝血虧虛，進而導致髓?？仗?，治療應以補腎養肝、健腦益智為主[6]。本研究觀察鹽酸美金剛聯合益智醒腦湯治療帕金森癡呆的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年3月焦作市第二人民醫院收治的帕金森癡呆病人72例，采用隨機數表法分為單藥組與聯合組。單藥組36例，男22例，女14例；年齡60～79(69.35±6.24)歲；病程1.5～10.0(5.52±1.34)年；簡易智能精神狀態檢查量表(Mini Mental State ExaminationScale，MMSE)評分10～23(15.40±2.50)分；蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Scale，MoCA)評分12～25(16.80±2.53)分；其中伴有心血管疾病8例，腦血管疾病10例。聯合組36例，男20例，女16例；年齡60～80(70.01±6.13)歲；病程2～11(5.60±1.42)年；MMSE評分11～22(15.42±2.39)分；MoCA評分13～25(16.82±2.49)分；其中伴有心血管疾病9例，腦血管疾病9例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 符合《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》[7]的診斷標準，經臨床癥狀、體征及影像學確診。中醫診斷為腎精虧虛兼痰瘀阻絡證[8]，以智能下降為主癥；以反應變慢、腰酸、納呆、頭暈耳鳴為次癥；舌脈舌質淡，苔白膩，脈細。除主癥外，次癥2項或以上與舌脈1項即可確診。

1.2.2 納入標準 符合中西醫關于帕金森癡呆的診斷標準；首次發病；受教育程度為初中；精神狀態允許情況下可配合完成治療；有皮克病等引發癡呆的其他疾??；病人均知情同意。

1.2.3 排除標準 重度偏癱、失語等伴有神經缺損；肝、腎功能嚴重異常；伴有癲癇、精神??；研究過程中使用影響帕金森癡呆療效的其他藥物；長期使用鎮靜藥物等。

1.3 治療方法 所有病人均停用其他抗精神病藥物2周，之后開始本研究藥物干預。單藥組給予鹽酸美金剛(湖南洞庭藥業股份有限公司生產，國藥準字H20173279)治療：第1周起始劑量為每日5 mg，第2周使用劑量為每日10 mg，第3周則提高到每日15 mg，第4周調整為每日10 mg并維持該劑量治療。聯合組在單藥組基礎上聯合益智醒腦湯治療，組方：熟地黃20 g，益智仁、遠志、赤芍、石菖蒲、陳皮各15 g，天麻、川芎、黃芪、法半夏、桃仁各10 g，羚羊角2 g(磨成粉，其他成分水煎后混合之)，每日2次口服，每次150 mL。兩組均治療16周。

1.4 觀察指標 ①中醫證候積分：治療前后對兩組中醫證候積分進行評定，包括反應變慢、頭暈耳鳴、智能下降等癥狀，其中主癥根據嚴重程度計為0分、2分、4分、6分，次癥根據嚴重程度計為0分、1分、2分、3分，計算主癥+次癥總分[9]。②認知功能：治療前后采用MoCA[10]、MMSE[11]對兩組認知功能進行評定，總分均為30分，其中MoCA評分>26分提示認知正常，MMSE評分>26分提示精神正常。③血清學指標：治療前后采集兩組空腹靜脈血6 mL，一份測定炎癥指標，另一份測定氧化指標。采用酶聯免疫吸附法測定炎癥指標，包括血清白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)，試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司；氧化指標包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)，分別采用黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸比色法、改良Hoffman氏法測定。④不良反應。

1.5 療效評定標準 采用帕金森病綜合評分量表(UPDRS)[12]計算改善率(治療前后UPDRS評分差值/治療前評分×100%)評定療效。痊愈：治療后病人癥狀好轉，UPDRS改善率≥95%；顯效：治療后病人癥狀明顯改善，UPDRS改善率70%～94%；好轉：治療后病人癥狀有所改善，UPDRS改善率20%～69%；無效：不符合上述要求或病情惡化?？傆行?(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 聯合組總有效率高于單藥組，差異有統計學意義(86.11%與63.89%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫證候積分、MoCA和MMSE評分比較 治療前，中醫證候積分、MoCA、MMSE評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫證候積分較治療前均下降，MoCA、MMSE評分較治療前均升高，且聯合組優于單藥組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候積分、MoCA和MMSE評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組血清炎癥指標和氧化指標比較 治療前，兩組血清IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α、MDA、SOD、GSH-Px水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α、MDA水平較治療前均下降，SOD、GSH-Px水平較治療前升高，且聯合組優于單藥組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清炎癥指標和氧化指標比較(±s)

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組均無肝腎不全等嚴重不良反應發生。聯合組不良反應發生率低于單藥組，但差異無統計學意義(11.11%和16.67%，P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

帕金森癡呆發病機制復雜，炎癥、自由基釋放過多、細胞凋亡等均可能致病，以中老年人特別是老年人為好發人群，不僅影響病人生活質量，同時增加家庭負擔。目前多采用鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛等西藥干預以延緩病情，有研究顯示，相較于多奈哌齊，美金剛在改善帕金森癡呆病人認知功能方面具有明顯優勢[13]。美金剛是以1-氨基-3，5-二甲基金金剛烷胺為主要成分的非競爭性受體拮抗劑，可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體以降低其興奮性，發揮保護神經細胞的作用[14]。

本研究結果顯示，聯合組總有效率高于單藥組，且治療后中醫證候積分下降，MoCA、MMSE評分升高。提示鹽酸美金剛治療能有效改善帕金森癡呆臨床癥狀，改善認知功能。帕金森癡呆目前尚無特效藥物，有研究顯示，藥物聯合干預可進一步改善帕金森癡呆病人病情[15-16]。

中醫關于帕金森癡呆的描述較少，帕金森癡呆多由帕金森病導致，根據臨床表現，將其歸于“呆病”范疇，病位在腦，病機為腎精不足、痰瘀阻竅，致使腦神不養[17]?！夺t方集解》記載：“人之精神與志皆藏于腎，精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘”。認為帕金森癡呆發病根本為腎精缺乏，本虛標實，治療以補腎養肝、健腦益智為主。益智醒腦湯中含有熟地黃、益智仁、遠志、赤芍等成分。其中益智仁入腎、脾經，具有溫腎壯陽功效，石菖蒲可開竅化痰、醒腦益智，常用于治療健忘等病癥，兩者為君藥。赤芍、桃仁可活血化瘀；熟地黃具有補腎益精填髓的功效，黃芪可養心固表；川芎、法半夏主要作用為活血化瘀；羚羊角入肝、心經，可平肝明目、祛瘀解毒，上述均為臣藥；遠志能幫助益智仁醒腦益智，為佐藥；陳皮可使臣藥發揮化痰祛瘀的功效，為使藥。諸藥共奏補腎益智、祛痰化瘀的功效。本研究結果顯示，聯合組總有效率為86.11%，認知功能相關評分升高。提示美金剛聯合益智醒腦湯治療能較好地改善帕金森癡呆病人臨床癥狀及認知功能，提高療效。

相關研究顯示，炎癥參與帕金森病、帕金森癡呆發病、進展[3，18]。帕金森病病人黑質致密所含有的小膠質細胞，是單核巨噬細胞系統中的一部分，被激活提示炎癥出現。羅志娟等[19]研究顯示，美金剛可能通過降低IL-1β、TNF-α水平改善帕金森癡呆病人認知功能。IL-1β在急性免疫反應中發揮著重要作用，對神經系統有影響，可刺激星形膠質細胞引起一氧化氮生成，加重神經元損害[20]。TNF-α與其受體結合生成三聚體，放大炎癥級聯反應，促進神經元凋亡。IL-17為促炎因子，孟宏濤等[21]研究顯示，帕金森病病人血清IL-17、Hcy水平增高。本研究結果顯示，聯合組IL-1β、IL-17、Hcy、TNF-α較治療前降低，可見美金剛聯合益智醒腦湯可抑制帕金森癡呆病人炎癥反應。吳晶晶等[22]研究顯示，蓯蓉益智膠囊治療可提高SOD、GSH-Px水平，降低MDA水平。本研究得到一致結論，雖然湯方不一，但均有標本兼治、健腦益智的功效。現代藥理表明，石菖蒲、遠志通過增強腦內SOD酶活性，降低MDA水平，調整老年癡呆小鼠學習記憶[23]。本研究兩組不良反應比較，差異無統計學意義，可見中西醫結合治療未增加帕金森癡呆病人不良反應，安全性較高。

綜上所述，鹽酸美金剛聯合益智醒腦湯治療帕金森癡呆安全有效，可抑制炎癥，減輕氧化應激反應，改善病人認知功能。