經導管主動脈瓣置換術在中國重度癥狀性低危二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄患者中的預后研究

洪楠超，潘文志，周達新，葛均波

主動脈瓣狹窄（AS）是老年人最常見的心臟瓣膜病之一。隨著社會老齡化進程不斷加劇，其發病率呈逐年上升趨勢，據美國心臟協會（AHA）統計，在美國，65 歲以上人群中AS 的患病率約2%，85 歲以上人群中高達4%，已成為僅次于冠心病和高血壓的第三大心血管疾病[1]。目前臨床上尚無有效的藥物可以阻止其病程進展，唯一有效的治療方法仍然是手術治療。經導管主動脈瓣置換術（TAVR）經過二十年的發展，目前已經在全球完成超過40 萬例，其安全性及有效性已經得到廣泛驗證，并且成為外科高危及禁忌的AS 患者的首選治療方法[2-3]。隨著器械的改進和術者技術水平的提高，TAVR 的并發癥減少并且臨床預后得到極大改善，TAVR 的適應證已不斷擴大至外科低危患者[4-7]。然而，目前國際上大部分TAVR 相關的大規模隨機對照研究納入的患者均為三葉式主動脈瓣（TAV）病變患者，排除了二葉式主動脈瓣（BAV）病變人群。絕大多數已發表的BAV 狹窄TAVR 結果僅限于小樣本研究或高齡外科高風險患者，而BAV 狹窄TAVR 結果數據對于指導低危BAV 狹窄患者的治療至關重要，目前我國尚缺乏TAVR 治療低危BAV 和TAV 狹窄患者的比較研究。近年來，隨著評估手段、器械、技術的創新，TAVR 的適應證不斷拓展，探索TAVR 在BAV 狹窄患者中的可行性已經成為TAVR 未來發展的重要課題之一。本研究旨在探討TAVR 在低危BAV 狹窄患者中的有效性和安全性，為其應用推廣提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2015 年6 月至2021 年1 月因重度AS 就診于復旦大學附屬中山醫院的患者，由包括心臟介入醫師、心臟外科醫師和超聲心動圖醫師組成的團隊對患者進行病情評估，所有因合并癥、既往手術、高齡或衰弱而被心臟外科醫師拒絕行外科主動脈瓣置換術的患者被轉診至心臟介入中心進行TAVR 治療，最終根據納排標準篩選出接受TAVR治療的低危[美國胸外科醫師協會（STS）評分＜4%]重度癥狀性AS 患者197 例，對其臨床資料進行回顧性分析。

納入標準：（1）癥狀性重度AS 患者，主動脈瓣有效瓣口面積＜1.0 cm2，主動脈瓣平均跨瓣壓差＞40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）NYHA 心功能分級≥Ⅱ級；（3）STS 評分＜4%。排除標準：（1）術前多層螺旋 CT（MDCT）顯示AS 患者的主動脈根部內徑≥40 mm；（2）AS 患者預期壽命＜1 年；（3）合并肥厚型梗阻性心肌病；（4）合并左心室內血栓或感染性心內膜炎。

1.2 TAVR 治療前分組及檢查

研究對象均在 TAVR 治療前行對比增強心電門控 X 層MDCT 檢查，通過Fluro-CT 軟件對收縮期影像進行三維重建，根據CT 結果將研究對象分成TAV組（n=78）和BAV組（n=119）。根據主動脈瓣瓣環內徑，預測TAVR 置入的人工主動脈瓣型號。

研究對象在TAVR 術前接受經胸超聲心動圖和經食道超聲心動圖檢查，在術后、出院前復查經胸超聲心動圖，記錄左心室射血分數、左心房和左心室內徑、主動脈瓣膜面積、收縮期主動脈瓣平均跨瓣壓差和主動脈瓣反流程度等。

1.3 TAVR 手術過程

術前由術者通過MDCT 評估患者血管入路。在全身靜脈麻醉下選擇經股動脈/頸動脈途徑，將AL1 造影導管沿超滑導絲跨過主動脈瓣進入左心室。交換豬尾造影導管后，送入塑形后的Lunderquist 導絲，建立瓣膜輸送軌道。根據術前MDCT、術中主動脈根部造影或經食道超聲心動圖檢查結果，由術者決定是否行球囊預擴張。將豬尾造影導管放置于主動脈竇最低點，回撤輸送鞘并釋放瓣膜。必要時同時行心室起搏，并按照瓣膜釋放后瓣周漏程度，判斷是否行球囊后擴張。

1.4 臨床隨訪

術后30 d 通過門診進行隨訪。臨床結局的定義參照最新的瓣膜學術研究聯盟-3（VARC-3）標準[8]。主要終點事件為術后30 d 全因死亡事件。次要終點事件為TAVR 相關并發癥，包括心肌梗死、大出血事件、主要血管并發癥、急性腎損傷、腦卒中、心內膜炎、新發心房顫動、植入新的起搏器、冠狀動脈阻塞、中重度瓣周漏等。

1.5 統計學方法

采用 SPSS 20.0 軟件進行數據的統計學分析。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例或構成比表示，組間比較采用 χ2檢驗；若頻數＜5，則采用 Fisher 精確概率法進行組間比較。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者基線臨床資料比較[例(%)]

TAV 組與BAV 組相比，患者的年齡更大[（76.2±7.7）歲 vs.（73.0 ± 7.0）歲，P=0.002]，既往高血壓史的比例更高（61.5% vs.45.4%，P=0.026）。兩組患者在性別、NYHA 心功能分級、STS 評分、其他既往疾病史比例方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者術前經胸超聲心動圖指標比較（表2）

TAV 組患者與BAV 組患者比較，左心房內徑更大[（46.3 ± 6.6）mm vs.（43.2 ± 5.9）mm，P=0.005]，中度二尖瓣反流比例更低（19.2% vs.25.2%，P=0.002），輕度和無主動脈瓣反流比例更低（38.5% vs.58.8%，P=0.005；1.3% vs.9.2%，P=0.030）。兩組患者在左心室舒張末期內徑和主動脈瓣平均跨瓣壓差方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者TAVR 資料比較（表3）

表3 兩組患者TAVR 資料比較[例(%)]

兩組患者在經股動脈或頸動脈入徑、置入瓣膜類型、置入＞1 枚瓣膜、術中轉外科手術和置入瓣膜直徑的比例方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組患者的臨床預后比較（表4）

表4 兩組患者的臨床預后比較[例(%)]

兩組患者的主要終點事件和次要終點事件發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。BAV 組患者住院期間和術后30 d 的全因死亡率均為0%；而TAV 組患者住院期間全因死亡率為1.3%，術后30 d全因死亡率為2.6%，其中1 例患者TAVR 后出現主動脈夾層，轉心外科行換瓣手術+主動脈修復術，術后3 d 死于多器官功能衰竭，另1 例患者因彌散性血管內凝血（DIC）、多器官功能衰竭和腎功能衰竭于術后30 d 死亡。另外，BAV 組患者的術后30 d起搏器植入率雖高于TAV 組，但差異無統計學意義（9.2% vs.7.7%，P=0.705）。

3 討論

本單中心回顧性研究短期的隨訪結果表明，在外科低危（STS 評分＜4%）的重度癥狀性AS 患者中，BAV 和TAV 患者在接受TAVR 治療后臨床不良事件的發生情況差異無統計學意義。

自2002 年首例TAVR 成功實施以來，其已成為老年癥狀性重度AS 患者的一線治療手段之一[9]。近幾年，TAVR 在我國迅速推廣，越來越多地被運用于重度癥狀性AS 患者的治療。2017 年兩款國產瓣膜（Venus-A 和J-Valve）獲批上市，2019 年7 月另一國產瓣膜（VitaFlow）獲批上市。國產瓣膜的上市，推動了我國TAVR 的快速發展。我國TAVR 候選患者的特點和西方患者存在差異，例如，BAV 狹窄比例較高、主動脈瓣鈣化程度較高、主動脈瓣反流多于AS、風濕性病因比例高、股動脈內徑較細等[10-12]，國外的技術經驗及規范并不能完全適用于我國患者。目前國際上TAVR 相關大規模隨機對照研究納入的患者絕大多數為TAV 病變患者，排除了BAV 病變人群。首先，BAV 狹窄患者自身瓣膜開口為線條狀，瓣膜支架置入后不容易完全膨脹，成橢圓形，縫合在支架內的瓣膜不能充分打開，影響瓣膜功能和長期耐久性。其次，BAV 狹窄患者瓣膜鈣化程度高、不對稱、瓣葉不等大，可導致瓣膜支架貼壁不完全從而產生瓣周漏。另外，BAV 狹窄患者常常合并升主動脈擴張，主動脈更薄弱，從而增加了主動脈損傷的可能。因此，大部分大規模TAVR隨機對照研究均排除了BAV 病變人群。

我國AS 患者BAV 狹窄比例明顯高于西方，且瓣葉及根部形態變異性大，目前該領域TAVR 數據仍極為有限。2019 年Makkar 等[13]開展了美國經導管瓣膜治療注冊研究，發現 BAV 組與 TAV 組患者的30 d（2.6% vs.2.5%，P=0.82）及1年（10.5% vs.12.0%，P=0.31）死亡率差異均無統計學意義。LRT（Low Risk TAVR）臨床研究結果顯示，TAVR 在BAV狹窄患者中短期安全、有效，術后30 d 的死亡率和致殘性腦卒中發生率均為0%[14]。近期，美國洛杉磯西達賽奈醫學中心學者對比評估了TAVR 在低危BAV 及TAV 狹窄患者中的預后結果，傾向評分匹配BAV、TAV 狹窄患者各3 168 例，結果顯示，在接受TAVR 治療的低危AS 患者中，BAV 及TAV 狹窄患者在術后30 d 或1 年內的死亡或腦卒中發生率差異均無統計學意義[15]。而我國目前僅有個別中心報道了TAVR 在BAV 狹窄患者中的應用[16-17]，其安全性及有效性仍待進一步研究。并且，目前尚無研究評估國產瓣膜TAVR 在外科低危（STS 評分＜4%）TAV 以及BAV 狹窄患者中的臨床效果及安全性。

本研究納入了197 例連續接受TAVR 治療的外科低危（STS 評分＜4%）重度癥狀性AS 患者，其中TAV 組78 例，BAV 組119 例。在基線臨床特征方面，與BAV 組患者相比，TAV 組患者的年齡更大，既往高血壓史的比例更高。由于BAV 狹窄患者容易更早地出現AS 的臨床表現，因此接受TAVR 治療的BAV 狹窄患者年齡更小，這也可能是BAV 狹窄患者既往高血壓比例更低的原因之一。在術前超聲心動圖方面，TAV 組患者的左心房內徑更大，中度二尖瓣反流和輕度主動脈瓣反流比例更低。兩組患者在經股動脈入徑、TAVR 瓣中瓣、置入瓣膜類型、術中轉外科手術和置入瓣膜尺寸等方面的差異均無統計學意義。在臨床預后方面，兩組患者的主要終點事件和次要終點事件發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。BAV 組和TAV 組患者在術后30 d 全因死亡率方面差異無統計學意義，與既往研究結論一致[13]。Makkar 等[13]發現，BAV 狹窄患者的術后 1 年永久起搏器植入率略高于 TAV 狹窄患者（10.0% vs.8.6%，P=0.05）；但一項薈萃分析顯示，兩組的起搏器植入率差異無統計學意義[18]。本研究顯示，BAV 組患者的術后30 d 起搏器植入率雖高于TAV 組，但差異無統計學意義（9.2% vs.7.7%，P=0.705）。TAVR 治療后傳導阻滯的發生率較高，且并未隨著瓣膜系統的改良以及操作水平的進步而改善，這也限制了TAVR 在更年輕、外科手術低危人群中的推廣[19]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在混雜因素。其次，不良事件總數較少，雖已使用精確檢驗進行校正，但可能存在假陰性結果，并且缺乏長期的預后隨訪。

綜上所述，本研究結果表明，在接受TAVR 治療的外科低危重度癥狀性AS 患者中，BAV 和TAV狹窄患者的短期臨床預后相似，但尚需大樣本臨床研究長期隨訪來進一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突