經導管主動脈瓣置換術與外科主動脈瓣置換術在中低危重度主動脈瓣狹窄患者中療效的Meta 分析

方震，紀軍，張晶，何勝虎

經導管主動脈瓣置換術（TAVR）是20 年前開始興起的治療重度主動脈瓣狹窄的有效方法，其安全性好且創傷小，逐漸成為目前臨床上一線治療方法[1]。但TAVR 還面臨著能否進一步擴大適應證、解決生物瓣的耐久性、如何進一步減少并發癥等問題的挑戰[2-3]。我國TAVR 技術起步較慢，自2010 年葛均波院士團隊完成首例，最近5 年手術量呈現快速增長的態勢[4-5]，個別中心甚至嘗試局麻下行極簡式TAVR[6]，這使得TAVR 未來必將應用更為廣泛。目前公布的關于TAVR 的大規模臨床研究都在國外，國內尚缺乏高質量的研究。從PARTNER 2 研究及SURTAVI 研究數據來看，對于外科手術高危的重度主動脈瓣狹窄患者，由于TAVR 后不良心血管事件的發生率與外科瓣膜置換手術（SAVR）相比無顯著差異，故得到歐美瓣膜病管理指南的推薦[7-8]。近年來新的研究結果逐漸拓展了TAVR 的手術適應證，如PARTNER 3 研究的主要對象是外科低危的癥狀性重度主動脈狹窄患者，而Evolut Low Risk 研究的主要對象是外科手術30 d 內死亡率較低的低危重度主動脈瓣狹窄患者，這兩項研究結果提示TAVR 組術后復合終點事件發生率不高于甚至低于SAVR 組，這也導致歐美指南許可了在外科手術低危患者中使用SAPIEN 3 及Evolut R 兩種人工瓣膜行TAVR[9-10]。Hofer 等[11]對4 項隨機對照研究進行Meta 分析表明，在外科低危重度主動脈瓣狹窄患者中，TAVR與SAVR 在多個結局的比較上具備優勢，但該研究并未納入外科中危的患者，故對于包括外科中危在內的非高危重度主動脈瓣狹窄患者，TAVR 能否替代SAVR 還存在爭議。目前PARTNER 3 研究已更新了2 年隨訪結果。本研究擬通過檢索國內外主要數據庫對最新研究進行Meta 分析，納入更大樣本量，評估TAVR 較SAVR 在減少術后主要終點事件及長期手術并發癥方面有無優勢。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

納入標準：（1）研究對象：超聲心動圖符合重度主動脈瓣狹窄的標準，根據美國胸外科醫師協會（STS）評分或歐洲心臟手術風險評估系統（EuroSCORE）評分為中危或低危患者；（2）研究類型：隨機對照研究或觀察性隊列研究；（3）干預措施：TAVR 及SAVR；（4）終點事件或結局：包含全因死亡、心血管死亡、致殘性腦卒中、再住院等臨床事件。排除標準：（1）綜述、Meta 分析、述評、學位論文、學術會議摘要、病例報道；（2）缺少對照，單純的觀察性研究；（3）隨訪時間＜1 年；（4）樣本量小于100 例；（5）各種原因引起的試驗中止；（6）非英文文獻。

1.2 文獻篩選

本研究遵守Meta 分析的標準研究規范，從PubMed、Embase、Cochrane 圖書館上通過關鍵詞“transcatheter aortic valve replacement”、“transcatheter aortic valve implantation”、“low risk”、“intermediate risk”檢索最近10 年的文獻，通過檢索標題、摘要、全文逐步排除。檢索萬方數據庫、中國知網等中文數據未發現大樣本的臨床研究。同時閱讀納入文獻的參考文獻部分。兩位作者獨立檢索文章，意見不統一時由第三位作者評估是否納入。納入研究的主要復合終點事件包括全因死亡、致殘性腦卒中等。其他如心血管死亡、因心臟瓣膜病再住院、心肌梗死、需永久起搏器植入、需再次介入治療均單獨分析。同時根據瓣膜類型（自膨脹式或球囊擴張式）的不同進行亞組分析，分析異質性來源。

1.3 統計學方法

數據分析采用Revman 5.3 分析軟件。所有事件的具體數據均直接來源于原始文獻，部分數據通過原文中百分比換算。RR 及95%CI 用來評估TAVR相對SAVR 發生某事件的風險。I2檢驗用來評估不同研究之間的異質性，I2＜25%被認為異質性小，采用固定效應模型分析；25%≤I2≤50%被認為中等異質性，I2＞50%被認為異質性較大，均采用隨機效應模型分析,并用敏感性分析或亞組分析尋找異質性來源。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻情況

通過檢索各數據庫，共納入臨床研究58 項，經過篩選最后納入6 項研究進行分析，其中包括5項隨機對照研究和1 項觀察性隊列研究（圖1），研究樣本絕大多數來源于歐美人群（表1）。6 項研究總共納入6 891 例中低危重度主動脈瓣狹窄患者，其中TAVR 組3 490 例，SAVR 組3 401 例。其中NOTION、SURTAVI、Evolut Low Risk、SURTAVRCAS 四項研究中使用自膨脹式瓣膜[10，12-14]，而PARTNER 2、PARTNER 3 兩項研究中使用球囊擴張式瓣膜[15-16]。STACCATO 研究因過多臨床不良事件而提前終止[17]，故未納入。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

2.2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上復合終點事件比較（圖2）

圖2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上復合終點事件比較

6 項研究中，TAVR 組與SAVR 組隨訪1 年及以上復合終點事件（全因死亡及致殘性腦卒中）的發生率差異無統計學意義（20.7% vs.20.5%，RR=0.82，95%CI：0.63～1.08，P=0.16）。結果顯示異質性較大（I2=80%），但亞組分析結果顯示，無論使用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組與SAVR組在復合終點事件方面差異無統計學意義（自膨脹式：10.6% vs.11.9%，RR=0.75，95%CI：0.52～1.08，P=0.12；球囊擴張式：34.0% vs.31.6%，RR=0.91，95%CI：0.52～1.60，P=0.74）。敏感性分析提示，當去除Yakubov 等[14]的觀察性研究后，在使用自膨脹式人工瓣膜亞組中異質性縮小（I2=21%），且研究指標穩定，不改變結果的趨勢（RR=0.89，95%CI：0.70～1.14，P=0.36）。

2.3 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上死亡及再住院情況的比較（表2）

6項研究中，TAVR組與SAVR 組相比，術后≥1 年全因死亡率（16.6% vs.15.6%，RR=0.95，95%CI：0.75～1.20，P=0.67）、心血管死亡率（9.9% vs.10.2%，RR=0.83，95%CI：0.62～1.12，P=0.23）差異均無統計學意義。亞組分析結果顯示無論用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，兩組的全因死亡率與心血管死亡率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

在再住院情況方面，共對5 項研究6 615 例患者進行了分析,其中TAVR組（n=3 348）例與SAVR組（n=3 267）相比，術后1 年及以上的再住院率差異無統計學意義（12.9% vs.12.3%，RR=0.94，95%CI：0.65～1.36，P=0.73）。亞組分析結果顯示無論使用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR組在再住院方面差異均無統計學意義（P均＞0.05），但異質性仍較大。敏感性分析提示，在去除Popma等[10]的研究后，異質性縮小，且不改變結果的趨勢（RR=1.27，95%CI：0.94～1.72，P=0.12）。

2.4 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上致殘性腦卒中及新發心房顫動發生情況的比較（表2）

表2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上各項不良結局的效應分析及亞組分析

6 項研究中，TAVR 組與SAVR 組相比，術后1 年及以上的致殘性腦卒中發生率差異無統計意義（3.5% vs.4.3%，RR=0.65，95%CI：0.41～1.04，P=0.07）。亞組分析結果顯示，使用自膨脹式生物瓣膜，TAVR 組較SAVR 組致殘性腦卒中發生率更低（1.8% vs.3.5%，RR=0.51，95%CI：0.34～0.76，P＜0.01）；使用球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組與SAVR 組相比差異無統計學意義（5.8% vs.5.4%，RR=1.09,95%CI：0.82～1.47，P=0.55）。

對5 項研究5 941 例患者進行的分析顯示，TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術后1 年及以上的新發心房顫動發生率較低（13.3%vs.37.4%，RR=0.39，95%CI：0.30～0.50，P＜0.01）。亞組分析顯示無論使用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組術后1 年及以上新發心房顫動發生率均低于SAVR組（自膨脹式：12.9% vs.42.4%，RR=0.32，95%CI：0.26～0.39，P＜0.01；球囊擴張式:13.9% vs.28.5%，RR=0.49，95%CI：0.41～0.59，P＜0.01）。當去除Yakubov 等[14]的觀察性研究后，在使用自膨脹式人工瓣膜亞組中異質性縮小（I2=43%），且不改變結果的趨勢（RR=0.30，95%CI：0.25～0.36，P＜0.01）。

2.5 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上再次手術率及需永久起搏器植入情況的比較（表2）

在再手術方面，共對其中4 項研究5 665 例患者進行了分析。TAVR組（n=2 852 ）與SAVR組（n=2 813 ）相比，術后1 年及以上的再次手術率較高（1.8% vs.0.6%，RR=2.97，95%CI：1.72～5.12，P＜0.01）。亞組分析顯示無論使用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組的術后1 年及以上再手術率均高于SAVR組（自膨脹式：1.7% vs.0.6%，RR=2.67，95%CI：1.35～5.30，P＜0.01；球囊擴張式：2.1% vs.0.6%，RR=3.53，95%CI：1.43～8.72，P＜0.01）。

在永久起搏器植入方面，對其中5 項研究5 941 例患者進行了分析,其中TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術后1 年及以上需行永久起搏器植入率高于SAVR組（20.1% vs.8.2%，RR=2.94，95%CI：1.63～5.29，P＜0.01）。亞組分析顯示使用自膨脹式生物瓣膜，TAVR 組的術后1年及以上需要行永久起搏器植入率均高于SAVR組（23.4% vs.6.7%，RR=3.53，95%CI：2.34～5.33，P＜0.01）；使用球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR 組差異無統計學意義（13.6% vs.11.1%，RR=1.23，95%CI：0.98～1.56，P=0.08）。

2.6 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上心肌梗死發生情況比較（表2）

在術后心肌梗死方面，對其中5 項研究5 941例患者進行了分析,其中TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術后1 年及以上心肌梗死發生率差異無統計學意義（4.3% vs.3.4%，RR=1.27，95%CI：0.99～1.63，P=0.06）。異質性檢驗提示各研究間異質性小（I2=0%）。亞組分析顯示，無論使用自膨脹式還是球囊擴張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR 組在術后1 年及以上心肌梗死發生率差異均無統計學意義（自膨脹式：2.3% vs.2.0%，RR=1.12，95%CI：0.73～1.70，P=0.61；球囊擴張式：8.3% vs.6.1%，RR=1.37，95%CI：1.00～1.88，P=0.05）。

3 討論

近年來無論歐美瓣膜病管理指南還是我國專家共識都將TAVR 的適應證逐漸拓寬，強調根據患者年齡、預期壽命、自身解剖特點、人工瓣膜耐久性等方面進行個體化評估而不是以外科風險作為選擇TAVR或SAVR 的絕對依據[5,18-19]。在我國愿意接受外科手術的患者比例偏低，且大多數患者懼怕外科手術創傷，內科介入治療必將會有更廣泛的應用前景，但考慮到目前國內手術數量有限，還缺乏大規模中國人群的臨床研究，目前僅有回顧性研究[20]，今后會有更多的證據來支持TAVR 在中低風險患者中的應用。

從本研究分析的各項臨床事件和術后并發癥來看，在術后1 年以上死亡率和心血管死亡這一硬終點上，TAVR 在外科中低風險患者中的應用效果基本與SAVR 相當。此外，選擇TAVR 替代SAVR 在外科中低風險患者中的應用，不會增加致殘性腦卒中的風險，甚至使用自膨脹式的TAVR 瓣膜可以降低致殘性腦卒中的風險。而且TAVR 后心房顫動的發生風險也低于SAVR 組，也是降低腦卒中風險的主要因素。TAVR 后腦卒中的主要可能是術后瓣膜上沉積的鈣化物質脫落導致腦栓塞所致[5]，臨床術后MRI 數據顯示高達80%～90% TAVR 后患者都有缺血性腦損傷[21]，但癥狀性腦損傷比例較低，且輕微的腦損傷一般危害不大。術后早期可能會導致5.4%～26.5%的患者出現認知功能障礙[22]，但術后3～6 個月后部分患者認知功能障礙會有所緩解[23-25]，而本研究中1 年以后發生嚴重致殘性腦卒中的比例為3.4%，故總體上TAVR 術后腦缺血的風險還是能被接受的。TAVR 相關腦卒中的危險因素除患者自身因素以外主要受到手術操作因素影響，具體體現在球囊預擴張、瓣膜輸送、快速起搏、瓣膜回收這些手術過程[26]。故術者的熟練程度也關系到TAVR 相關腦卒中的發生。另外腦卒中高危患者可以選用腦保護裝置來進一步降低風險。TAVR 后出現傳導阻滯甚至需要植入永久起搏器是常見的并發癥[5]，盡管目前瓣膜產品已經更新換代，但最新一代的瓣膜結構及材料的改良依然未降低傳導阻滯的風險[27]。在本研究中，接受TAVR 治療的患者1 年以后需要植入永久起搏器的比例達到20.7%，遠遠高于接受SAVR 的患者（8.2%）。這主要與主動脈瓣與傳導系統的解剖結構毗鄰有關，His 束穿行與室間隔膜部，緊鄰主動脈瓣，左束支鄰近于右冠瓣和無冠瓣之間的三角區域更易受到影響。患者自身的危險因素包括合并有右束支傳導阻滯、冠狀動脈旁路移植術后、糖尿病等，而手術操作過程的機械損傷造成局部炎癥水腫及瓣膜型號過大、釋放過深也是導致術后傳導阻滯的重要原因[28-29]。TAVR 術后發生傳導阻滯的數據主要源于國外人群及進口瓣膜，目前還缺乏基于國產瓣膜和中國人群的研究數據，希望國內類似的研究也能盡快開展。不管怎樣，TAVR 術后傳導阻滯甚至需要植入永久起搏器是阻礙其在外科中低危患者中廣泛應用的重要障礙，其發生機制和對策還需進一步探索。TAVR 術后需要再次手術的風險高于SAVR 術后，主要與人工瓣膜出現衰敗導致嚴重再狹窄或者反流有關。不過TAVR 術后再次手術可選擇行瓣中瓣手術，而SAVR 術后出現二次手術則多由于感染性心內膜炎往往需要開胸，死亡率高[15]。且本研究顯示，TAVR 術后二次手術總體發生的比例很低（1.8%），故不會對TAVR 在中低危患者中的應用產生太多負面作用。

本研究存在一定的局限性：納入研究并非都是隨機對照研究，各研究的復合終點事件不完全一致，納入研究來源于國外，尚缺乏基于中國人群的數據，納入研究中使用早期瓣膜產品，不能完全反映臨床中的真實情況。隨著人工瓣膜工藝及術者操作技術的提升，期待今后的臨床研究提供更有利的證據。

本項Meta 分析證實，TAVR 在外科中低危重度主動脈瓣狹窄患者中的遠期治療效果與SAVR 相當，不會增加患者的全因死亡、心血管死亡、再住院、心肌梗死發生風險，而且可以減少術后心房顫動的發生，在減少致殘性腦卒中方面自膨脹式TAVR瓣膜更具優勢。TAVR 術后二次手術的風險雖高于SAVR，但總體發生率低且二次介入手術安全性高，但TAVR 術后傳導阻滯導致的永久起搏器植入風險較高，是影響TAVR 未來在中低危重度主動脈瓣狹窄患者應用的主要因素，亟需改進。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突