ICS/LABA復合吸入治療肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者的臨床效果

王志強 王美華 何雪琨 于文成

(青島大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，山東 青島 266003)

肺纖維化合并肺氣腫(Combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE) 綜合征是一種不同于肺纖維化和肺氣腫的疾病[1]。患者胸部高分辨CT(HRCT)影像學上表現為上肺的肺氣腫以及下肺的肺纖維化。1974年，AUERBACH等[2]首先發現上肺的肺氣腫和下肺的肺纖維化這兩種病變在長期吸煙的尸檢者中共同存在。1990年，WIGGINS等[3]報告了8例同時患有肺氣腫和纖維化的患者。隨后于2005年，COTTIN等[4]首次將這種疾病定義為綜合征，稱之為“肺纖維化并肺氣腫綜合征”。根據發病原因的不同目前該疾病已分為吸煙相關CPFE及結締組織病(CTD)相關CPFE兩種表型[5]。CPFE綜合征目前尚未被充分認識，發病機制尚不明確，與單獨發生的特發性肺纖維化(IPF)或肺氣腫相比較，肺動脈高壓(發病率47%～90%)和肺癌(發病率46.8%)是CPFE患者比較常見的合并癥[6]。

目前該病暫無特異性治療方法，總體預后較差，臨床上推薦的主要是基于特發性肺纖維化和肺氣腫的治療方案。氣管舒張劑是治療慢阻肺的核心藥物，但是否對CPFE患者有效目前尚不明確。有研究發現應用長效β2受體激動劑對CPFE合并氣流受限的患者可能有效[7]。激素和免疫抑制劑可能是結締組織病合并CPFE的有效治療藥物，但缺少前瞻性隨機對照試驗的證實[8]。本研究通過觀察糖皮質激素聯合支氣管擴張劑(ICS/LABA)治療CPFE的臨床效果，探討ICS/LABA治療CPFE患者的有效性，為CPFE的臨床治療提供數據參考。

1 對象與方法

1.1 對象及其分組

收集2015年1月—2020年6月于我院診斷為CPFE的患者172例，平均年齡(66.44±8.76)歲。納入患者可以伴有CTD，但患有過敏性肺炎、結節病、肺癌或者肺炎等疾病的患者除外。其中CPFE診斷依據相關文獻標準[4]，結締組織疾病的診斷依據相關文獻標準[9-14]。所有患者非限制性隨機分為試驗組69例和對照組103例，其中試驗組患者男47例，女22例；年齡61～70歲，平均(65.00±8.59)歲；吸煙者占88.4%，CTD相關CPFE者占56.5%。對照組患者男82例，女21例；年齡62～75歲，平均(67.00±8.69)歲；吸煙者占93.2%，CTD相關CPFE者占52.4%。兩組患者一般資料比較，差異無顯著性(P>0.05)。根據病因不同對每一組患者進行亞組分組，分別為對照組吸煙相關CPFE亞組(A組)49例，對照組CTD相關CPFE亞組(B組)54例，試驗組吸煙相關CPFE亞組(C組)30例，試驗組CTD相關CPFE亞組(D組)39例。

1.2 治療方法

兩組患者若既往伴有CTD病變，則常規用藥不予限制，除此之外對照組患者不接受ICS/LABA治療。試驗組患者給予瑞典阿斯利康公司生產的布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg∶4.5 μg，注冊證號H20160447)進行治療，每日早晚各1次，每次2吸，觀察周期為2021年1月1日—6月30日，每3個月門診隨診一次，試驗組規律用藥6個月。

1.3 觀察指標

分別記錄各組患者治療前及治療6個月時胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)影像評分及肺動脈壓力及肺功能指標如第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)、用力肺活量占預計值的百分比(FVC%)、一氧化碳彌散量占預計值的百分比(DLCO%)。①HRCT影像評分的評估：由2位對臨床資料和組織病理學數據回避的影像科專家對HRCT影像進行獨立閱片，且審閱者對CPFE綜合征和CTD等相關疾病未知，當出現結果不一致情況時由第三位獨立的放射專家進一步分析,評估分值取平均值[15]。具體評分方法如下：將全肺影像分解為6個區域，分別為兩側肺野的上部、中部和下部區域，上部區域定義為氣管隆突水平以上的區域，下部區域定義為下肺靜脈水平以下的區域，中間區域定義為上部和下部區域之間的區域，采用半定量方法對每個區域的肺氣腫和纖維化程度分別進行評估，相應區域病變面積為0計分為0，相應區域病變面積<5%計分為0.5，5%≤相應區域病變面積<25%計分為1，25%≤相應區域病變面積<50%計分為2，50%≤相應區域病變面積<75%計分為3，相應區域病變面積≥75%計分為4，將各分解區域的肺氣腫或肺纖維化得分相加即為全肺的HRCT影像評分結果[16]。②肺功能檢測：使用德國耶格肺功能儀(國械注進20152070628)獲取患者FEV1%、FVC%和DLCO%等結果。③肺動脈壓力：由美國GELOGIQ P5彩色超聲掃描儀測量獲取。

1.4 統計分析處理

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計量資料采用Shapiro-Wilk (SW)方法進行正態性檢驗，非正態計量資料采用中位數四分位數間距描述，各組患者的治療前一般資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，治療前后各指標的差值如果為非正態計量數據，采用Kruskal-WallisH檢驗進行比較。定義檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 試驗組與對照組患者治療前后相關指標比較

172例患者中共157例患者完成了6個月全程治療，其中試驗組6例失訪，對照組9例失訪。試驗組治療過程中，僅3例患者出現間斷可耐受性口干，其余患者均無明顯不適感。兩組患者HRCT影像評分、FEV1%、FVC%和DLCO%和肺動脈壓力治療前后差值比較，差異有顯著意義(Z=-11.10～-9.80，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后相關指標比較[M(P25，P75)]

2.2 兩組各亞組治療前后相關指標比較

A組與B組、C組與D組患者的HRCT影像評分、FEV1%、FVC%以及DLCO%各項指標的治療前后差值比較，差異具有統計學意義(Z=-4.66～-3.51，P<0.05)；A組與C組、B組與D組患者的HRCT影像評分、FEV1%、FVC%、DLCO%以及肺動脈壓力各項指標的治療前后差值比較，差異均具有統計學意義(Z=-8.20～-6.56，P<0.05)。見表2。

表2 兩組各亞組間相關指標治療前后差值比較[M(P25，P75)]

3 討 論

CPFE的發病機制和可能的病理生理機制目前尚未明了。目前在學術界大家較為公認的發病機制有以下4個方面：①CPFE始于肺部纖維化的發生。在某些誘因的刺激下肺部首先形成氣腫[17]。纖維化主要發生在肺臟基底部分，后期對上肺部牽拉作用，最終導致肺氣腫的發生[18]。大約1/3的IPF患者存在CPFE情況，導致兩者鑒別更加困難[19]。②CPFE的發生可歸因于吸煙導致的胃食管反流(GER)[6]。GER已被證實是肺纖維化進展的危險因素。吸煙會導致肺氣腫的發生，同時也會增加GER的發生率，間接通過增加GER導致肺臟纖維化的發生。目前該觀點尚存在爭議[20]。③CPFE可能是一種自身免疫現象。一項多中心研究調查顯示，CPFE患者血清ANA及p-ANCA陽性比例顯著高于IPF患者[21]。④遺傳因素對CPFE的發生發展具有重要影響。COLLUM等[22]研究顯示，腺苷、ADORA2B和透明質酸可導致CPFE的發生。另有研究發現，ABCA3突變與CPFE發生具有明顯關聯性[23]。CPFE與吸煙密切相關，但吸煙在CPFE發展過程中的具體發病機制至今未明確[24]。CHATILA等[25]對607例CPFE患者的研究發現，592例為正在吸煙或曾經吸煙的患者。近年來CPFE已被納入到吸煙相關性慢性肺疾病分類之中[26]。同時，目前CTD合并CPFE的病例越來越多地被發現，特別是類風濕性關節炎(RA)和系統性硬化癥(SSc)患者也具有非常明顯的CPFE肺部影像特征[27]。說明吸煙、CTD與CPFE有密切關系。

目前缺乏CPFE治療的大規模隨機對照試驗數據，由于CPFE患者合并癥復雜，預后較差。研究顯示CPFE患者合并肺動脈高壓的比例為47%～90%，合并肺癌比例為35.8%～46.8%，合并急性肺損傷的患者病死率為75%，中位生存時間大約為22 d[28]。基于CPFE不良的預后結果，臨床上迫切需要相應的治療藥物進行干預，但遺憾的是目前對于CPFE綜合征尚無特異性治療藥物。因此對患者進行行為干預顯得尤為重要，其中首先倡導患者戒煙。氧療適用于低氧血癥的患者[29]。對于阻塞性肺疾病或肺氣腫患者，吸入支氣管擴張劑可能是有效的，與短效制劑相比，長效制劑患者的依從性更好。有學者對45例CPFE患者聯合吸入ICS/LABA進行治療，結果表明ICS/LABA不僅可以改善CPFE患者的肺功能，且減少急性發作期間加重的頻率，從而降低了疾病的嚴重程度[30]。CTD合并CPFE的患者應首先給予CTD特異性治療，通常情況以CTD預后為主要觀察目標，相比較而言，對于CTD合并CPFE患者的聯合治療相關病例目前報道的數量較少[31]。INBUILD和RELIFE臨床試驗結果顯示，尼達尼布和吡非尼酮用于治療進展性纖維化性間質性肺疾病(PF-ILD)患者，其用力肺活量(FVC)年下降率顯著降低[32]。但是上述藥物對于CPFE患者的臨床療效仍缺少隨機對照研究的數據。盡管IPF的確切發病機制仍不清楚，但依據目前IPF發病機制中的炎癥假說說明，炎癥在細胞損傷和成纖維細胞過度修復中起著重要的作用[33]。同時，糖皮質激素已廣泛用于慢性阻塞性肺疾病急性加重(AE-COPD)和AE-IPF患者的治療[34],但全身性糖皮質激素對于穩定期COPD和IPF患者的應用暫不作為常規推薦。CPFE在影像學表現和肺功能特征方面均具有肺氣腫的特征[35-36]。因此，CPFE治療藥物的選擇主要依據IPF發病機制和臨床特點以及COPD的治療策略。本研究即是以ICS/LABA作為CPFE的治療藥物進行研究探索和療效評估。

本研究結果顯示，ICS/LABA治療CPFE綜合征具有改善患者肺功能、HRCT影像評分以及肺動脈壓力的作用。ICS/LABA治療對于改善吸煙相關CPFE患者肺功能、HRCT影像評分較CTD相關CPFE患者顯著；對照組中吸煙相關CPFE患者肺功能、HRCT影像評分進展較CTD相關CPFE患者更顯著。

總之，CPFE患者具有自身特點，對ICS/LABA治療的吸煙相關CPFE人群預后優于CTD相關CPFE患者，同時未給予ICS/LABA治療的吸煙相關CPFE患者較CTD相關CPFE患者預后更差。本研究結果表明，ICS/LABA類藥物可能對于單純吸煙患者更具有優勢。當然本研究尚存在一定的局限性，需進一步增加樣本量和長期隨訪。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL26476)。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Aiffiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26476). Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻：王志強、于文成參與了研究設計；王志強、王美華、何雪琨參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。

Contributions： The study was designed byWANGZhiqiangandYUWencheng. The manuscript was drafted and revised byWANGZhiqiang,WANGMeihua, andHEXuekun. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.