肉芽腫性乳腺炎陰陽辨證模型的探索性研究

阮祎瑩，王 怡，陳佳靜，孫霃平，周細秋，劉 勝

（1.上海市黃浦區香山中醫醫院外科，上海 200001；2.上海中醫藥大學龍華臨床醫學院，上海 201203；3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院中西醫結合乳腺科，上海 200032）

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）屬于成人非哺乳期乳腺炎的一種類型，該疾病在國際上首先由Kessler 在1972 年報道，國內則由馬國華1986 年首先報道[1]。GM 在病理上炎癥主要以乳腺終末導管小葉單位為中心，由于可以觀察到小葉結構，以及小葉中末梢導管有擴張的現象[2]，故也稱肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）。在中醫學的命名上，根據此病的膿液組織中多夾雜粉渣、顆粒樣物質，被稱為“粉刺型乳癰”。現階段關于GM 的發病機制尚不完全清楚，大部分學者認為本病與免疫反應相關[3，4]，而導致GM最常見的病原體是克氏棒狀桿菌[5]。基于此，GM 的精準治療中推薦抗生素、激素和抗結核療法等，但這些療法往往伴隨停藥后復發、副反應多的風險[6]，而對于難治性的腫塊期GM 多推薦中藥治療[7]。2017版《肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫專家診療共識》將GM 分為腫塊期、膿腫期、潰后期三期。疾病所處的時期不同，治療方法可能不同，目前本病的中醫治療逐漸形成了“以行氣活血，化痰散結”為主的“溫通法”[8]和“以疏肝瀉火、健脾化濁”為主的“清消法”[9]。由于GM 在不同階段表現出不同的癥狀特點，故而出現不同的證型表象，對這些癥狀進行歸納整合為統一的中醫證型，從而指導臨床用藥是現階段治療GM 的重點和難點。中醫外科對疾病的診療，強調辨病與辨證，局部辨證與整體辨證相結合，宏觀上辨證應首辨陰陽。因此，陰陽辨證為中醫外科辨證的基本方法。由于現階段尚缺乏本病的陰陽辨證指導下臨床用藥的統一標準，故本課題在中醫外科陰陽辨證的思維指導下，探索GM 陰陽辨證模型，以期為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月1 日-2020 年1 月1 日在上海中醫藥大學附屬龍華醫院及浦東分院初次就診的經空心針穿刺活檢（CNB）、病理證實為GM 的患者。診斷標準：病理診斷標準參考王欣等《肉芽腫性乳腺炎的診斷與處理原則》[6]及闞秀等《乳腺腫瘤臨床病理學》中關于GM 病理診斷的標準。本研究納入患者自愿參加研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①經CNB 或本院病理切片會診證實病理診斷符合GM 者；②患者年齡18～70 歲（包括18、70 歲）。排除標準：①已形成乳房竇道、瘺管，創面潰瘍的GM 者；②就診時處于懷孕/哺乳期；③身體有重大基礎疾病或精神疾病者；④不愿接受課題隨訪觀察或正在參與其他臨床試驗者。

1.3 方法 采用前瞻性橫截面調查方法，通過門診調研發放問卷。門診就診患者經專業醫生判斷符合調研標準后，研究者對GM 患者進行統一登記，問卷中一般資料及流行病學調查主要由研究者詢問，患者配合回答；乳房的體征及中醫四診由專業醫生診斷，書寫由研究者完成。

1.3.1 調査問卷設計 在“中國知網”“萬方”“維普”中文數據庫中查找2009-2020 年度包含關鍵詞“中醫外科”或“陰陽辨證”的現代中醫類文獻共155 篇，剔除碩博士論文、報紙文獻、會議論文，涉及中醫外科陰陽辨證的文獻共7 篇。同時查閱古代涉及中醫外科陰陽辨證文獻7 篇和國家衛生和計劃生育委員會“十二五”規劃教材2 部，在收集文獻及教科書中有關陰陽辨證的要點基礎上，結合臨床實際，建立問診條目池，設立門診問卷調查表，主要包括2 個部分：患者的一般資料及流行病學調查；患者就診時乳房體征、中醫四診及全身伴隨情況。并設立院內專家組，對問卷的專業性進行初步評審。

1.3.2 陰陽辨證分型規范 陰陽辨證方法參考劉勝主編的《中醫外科學》及《外科證治全生集》：①陽證：發病較急，初起就癥狀明顯，病程較短，病位皮膚色紅，腫塊軟硬適度、腫脹高突、疼痛拒按，膚溫高，潰膿時膿質稠厚，肉芽新鮮紅潤，潰后易消，易斂。所伴發的全身癥狀包括惡寒發熱，壯熱，口渴喜飲，便秘溲赤，潰后身熱漸退，質紅，苔黃膩，脈象洪數或滑數等；②陰證：發病較慢，初起癥狀不顯，病程較長，病位皮色不變或紫暗或蒼白，腫塊堅硬如石或柔軟如棉、腫勢平塌、一般不痛或隱痛，膚溫不高，潰膿時膿液較稀薄，肉芽蒼白或晦暗。潰后難消，難斂，酸脹不除；③半陰半陽證：瘡瘍漫腫不高，似陽證而又不甚焮熱腫痛，似陰證而又不甚木硬平塌；微紅微熱，似冷而非冷，不腫而實；似熱而非熱，雖腫而實虛，痛而無膿，腫不易消，不易潰膿；潰膿后仍痛，瘡口閉合遲緩。

1.3.3 德爾菲法專家調研 ①專家選擇：選取世界中醫藥學會聯合會乳腺病專業委員會注冊的長期從事中醫或中西醫結合乳腺專科、普外科的臨床醫師或教授，具有副高或正高職稱，臨證經驗豐富，具有良好的權威性和地域代表性并有一定知名度；②調研方法：根據聚類分析結果設計《GM 陰陽辨證模型·專家咨詢表（初稿）》，調查表內容包括：本研究的內容介紹；GM 陰陽辨證模型專家調查；專家個人信息頁，包括專業、最高學歷、職稱、工作年限。第一輪專家咨詢回函后，研究人員對資料進行統計分析、歸納、整理專家意見，對癥候條目進行篩選、分類，通過增加或刪除、拆分及合并部分條目，初步擬定《GM陰陽辨證模型·第二輪專家咨詢表（初稿）》，主要內容同第一輪。再由院內專家組根據第一輪咨詢問卷的統計結果，對第二輪咨詢表行討論修訂，最終形成《GM 陰陽辨證模型·第二輪專家咨詢表》。專家對調查表各條目按0～2 分制評分，根據癥狀對證型辨證的重要程度，評價某一癥狀在證型中的必要性，將不列入賦值為0 分、可列入為1 分、須列入為2 分。

1.4 評價方法 ①專家積極系數：以調查表回收率評價；②專家意見集中程度：以均數（x）、滿分頻率（K）、不重要百分比（R）、評價等級（CV）表示。K 越大，R 越小說明被調查專家越認為該條目為重要的條目，專家意見比較集中的主要癥狀；③專家意見協調程度：以Kendall 協調系數和CV 評價，CV 值越小說明被調查專家意見差異越小。

1.5 統計學方法 數據錄入采用雙人雙錄入方式，Access 軟件建立數據庫，分析使用SPSS 21.0 軟件進行統計分析。一般計量資料采用（）表示，計數資料采用（%）表示，專家一般資料采用描述性分析。數據判定參考德爾菲法調研相關文獻，刪除第一輪問卷中重要性評估x≤1 的條目，刪除第二輪問卷中重要性評估x≤2.5 的條目，刪除兩輪調查中重要性評估中R＞30%且K＜10%或R＞30%且CV＞0.4 的條目。采用雙側檢驗，檢驗水準取0.05。

2 結果

2.1 研究對象一般資料統計 共納入121 例GM 患者，發病中位年齡33 歲（19～48 歲），發病中位時間為產后40 個月（產前5 個月～產后84 個月），中位BMI 26.5 kg/m2，具有一般資料見表1。中醫四診中考慮脈象多為相兼脈，故以舌象為主。舌象根據人工判讀結果，進行舌質色與苔質色分類及乳房體征分類及結果判讀，見表2、表3。

表1 GM 患者一般資料情況[n（%）]

表2 GM 患者舌象人工判讀結果[n（%）]

表3 GM 患者乳房體征判讀結果[n（%）]

2.2 GM 患者局部癥狀聚類分析 將121 例GM 患者的舌象及乳房局部腫塊表現進行聚類分析，納入分析的共有25 條癥狀，最終共遴選出16 小類癥狀，當歐氏距離取14 時，癥狀可分為3 類：陽證、陰證、半陰半陽證。第1 類（陰證）：腫塊質地軟硬適度、表面不光滑、邊界不清、活動度好、皮色不紅、膚溫不高、無膿，舌淡、脈細；第2 類（半陰半陽證）：腫塊平塌下陷、漫腫不高，苔白；第3 類（陽證）：腫塊凸、質地堅硬、表面光滑、邊界清、活動度不好、皮色紅、膚溫高、有膿，舌紅、苔黃、苔膩、脈數，見圖1。

圖1 GM 患者癥狀聚類分析

2.3 德爾菲法專家咨詢

2.3.1 兩輪專家基本信息 參與第一輪問卷調查的正高級專家有2 人（10.53%），副高級專家17 人（89.47%），大部分專家有10～19 年的工作經驗；參與第二輪的正高級專家有15 人（45.45%），副高級專家18 人（54.55%），大部分專家有著≥30 年的工作經驗。兩輪參與的專家來自江浙滬、粵、豫等10個省市，以上海專家為主。

2.3.2 專家積極指數 兩輪專家調查表以郵件傳送或以紙質形式直接送達，第一輪調查共發放問卷25份，回收22 份，有效填寫19 份，問卷有效率為86.36%，專家積極指數為88.00%。第二輪調查共發放問卷35 份，回收33 份，有效填寫33 份，問卷有效率為100.00%，專家積極系數為94.29%。

2.3.3 兩輪專家意見協調程度及信度 經兩輪調查，各條目和諧系數逐步增大，分別為W=0.68（χ2=38.069，P＜0.01）、0.823（χ2=38.069，P＜0.01），Cronbach's α 分別為0.28、0.71，專家意見協調程度逐步提高，專家意見逐步趨于集中。

2.3.4 專家對GM 陰證辨證模型意見集中程度 經過兩輪的專家咨詢論證，專家認為陰證證型中的條目“皮色不紅、膚溫不高”“難成膿”較為重要且意見差異較小，見表4。

表4 GM 陰證證型專家意見的集中及協調程度

2.3.5 專家對GM 半陰半陽證辨證模型意見集中程度 兩輪專家論證后，專家普遍認為半陰半陽證證型中的條目“漫腫不高”“皮色不紅或微紅”“不易成膿或局部成膿”較為重要且意見差異較小，見表5。

表5 GM 半陰半陽證證型專家意見的集中及協調程度

2.3.6 專家對GM 陽證辨證模型意見集中程度 經專家論證后，陽證證型條目中，專家認為“腫塊高凸”“成膿應指”在陽證各條目中較為重要且意見差異較小，見表6。

3 討論

粉刺性乳癰由顧氏外科第三代傳人顧伯華依據該類型乳腺炎的臨床特點提出，該病多與痰濁與血瘀相關。研究認為[10]，GM 是在脾虛痰凝阻滯經脈的基礎上，情志不舒而肝郁化火、橫逆犯脾、傷及血絡發之為病。劉曉菲等[11]認為本病病機多為肝郁氣滯、痰凝氣郁、邪毒蘊結，病因以瘀、痰、毒結為主。蘇英英等[12]則認為“人體以陽氣為根本”，乳房為足陽明胃經所司，乳頭為足厥陰肝經所司，因此治療應順其生理狀態，以溫通之法順勢而治。范洪橋等[13]研究認為本病屬于“本虛標實”，陽氣不足為病之本，風寒濕邪侵襲，氣血阻滯，痰瘀互結是病之標。但疾病是一個發展的過程，在不同的發展時期會呈現不同的證侯特點，無論是“清消”“溫通”都歸屬于疾病某一階段的治療方法。因此，建立GM 疾病的整體辨證體系極為重要。

中醫外科診治疾病強調首先辨病，在辨病的基礎上，首辨陰陽，陰陽是外科疾病辨證的總綱。首次以陰陽辨證來論治瘡瘍可見于宋代陳自明的《外科精要》[14]：“若焮腫大痛，煩熱飲冷，大便秘結，脈洪數實者，為純陽……若不腫不痛，瀉利不食，嘔吐足冷，是為純陰……若微腫微痛，似潰不潰，時出清膿者，為半陰半陽，此亦治陰陽癥法也”。GM 的陰陽辨證與瘡瘍的陰陽辨證可謂同源。臨床也是根據患者的發病緩急、皮膚顏色、皮膚溫度、腫脹形勢、腫塊質地、疼痛感覺、病程長短以及二便情況和舌苔脈象情況對本病進行陰陽辨證。因此基于中醫外科的學術思維方法，本研究對GM 陰陽辨證體系進行探索。

人類的思維方式通常包含了邏輯思維和形象思維，而以形象思維為主導是中醫辨證思維的特點[15]。“象思維”以中國傳統文化為基礎，并在中醫理論體系的形成過程中不斷充實[16]。“辨證論治”是中醫對疾病診療的重要理論基礎，而中醫對人體治療一直追求“陰平陽秘”的狀態，當確立“陰陽”的標準后，辨證其實就是變象。由此可知，中醫的整體辨證論治、理法方藥的思維過程即是一個以象診象，以象治象的過程[17]。象思維的基本單位是“表象”，在臨床診療中具體包含了舌象、脈象、手象、耳象、眼診等。而舌象是象思維一個最直接的窗口，而且可以最直觀的獲得辨證信息，舌象的變化可以較為直觀的體現機體陰陽的變化。基于象思維的學術觀點，利用舌診儀將舌象的分析更加客觀和標準化，以此做為本模型陰陽標準的重要一個方面。局部辨證是中醫外科辨證的另一個重要組成部分，通過乳房局部的視診、觸診獲得直觀資料進行陰陽的判別，使其更加方便和快捷。將中醫四診中的舌象與脈象和乳房局部體征結合體現了整體與局部辨證的融合，而最終歸于陰陽的方法。

從本次調研結果來看，GM 發病人群較多集中于30 歲女性，且出現在產后3～5 年，病程7～18 個月，發生本病的患者體形偏胖。另外，通過調研得到了相對客觀的、專家認可的GM 陰陽辨證模型：①陰證：“皮色不紅、膚溫不高”“難成膿”“腫塊軟硬適度”“邊界不清”“舌淡苔薄”；②半陰半陽證：“皮色不紅或微紅”“膚溫不高或微高”“不易成膿或局部成膿”“腫塊平塌下陷”“苔白”“腫塊漫腫不高”；③陽證：“皮色紅、膚溫高”“舌紅、苔黃膩”“成膿應指”“腫塊高突”“邊界較清”“腫塊質地堅硬”。

總之，本次通過臨床普查和德爾菲法專家調研探索了GM 的陰陽辨證模型，該模型包含陰證、陽證及半陰半陽證。該模型使GM 的辨證更加便捷及客觀，藥物治療有證可循，但本模型的臨床有效性及特異性仍需大樣本的臨床試驗來證實。