中晚期肝癌的非手術綜合治療

李書有

（廣西醫科大學附屬武鳴醫院腫瘤科，廣西 南寧 530199）

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）以肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）最為常見，該病早期癥狀并無特異性，多數患者在確診時已屬于中晚期[1]。因此，在錯失手術時機的前提下，以血管介入治療為主的非手術方案已成為該病主要治療手段，但基于腫瘤負荷、肝功能及病因等因素的影響，相較于單一方案，綜合治療的臨床獲益更為顯著[2]。在此，本文針對中晚期肝癌的非手術治療及綜合治療作一綜述，旨在為該病的規范化治療提供相應的參考。

1 非手術治療

1.1 血管介入治療 經肝動脈血管介入治療是當前中晚期肝癌的主要治療方式。研究指出[3]，肝癌腫瘤血供的90%均來自肝動脈，而正常肝組織血供僅25%來自肝動脈，另75%來自門靜脈。基于此，經肝動脈血管介入治療可通過藥物局部注射及肝動脈栓塞等方式，促進肝癌組織的局部缺血性壞死，以此抑制腫瘤生長，同時避免正常肝組織的大幅受損。目前，經肝動脈血管介入治療主要包括經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經肝動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等，其中以TACE 最為常用，現已成為中晚期肝癌的首選治療方案[4]。有研究對TACE 治療肝癌的安全性及有效性進行了分析[5]，結果顯示TACE 可有效改善腫瘤較大、多發，且手術不耐受患者的預后，提升其5 年生存率，且客觀有效率高于保守治療。同時，也有研究指出[6]，相較于傳統治療，TACE 對于患者的存活率具有更為積極的改善價值，可有效控制腫瘤的進一步惡化，延長患者的存活時間。但隨著TACE應用率的不斷提升，其缺點也逐漸顯現，多表現在栓塞不完全及術后側支循環的形成。同時，反復TACE治療可造成患者肝功能下降，進而影響其后續治療，對此，適當延長TACE 治療的間隔時間，將有利于患者肝功能的及時恢復，對其治療效果及患者預后均具有重要影響。此外，針對門靜脈癌栓及播散衛星灶等肝癌類型，TACE 療效有限，在其復發及轉移風險的控制中具有較大局限性[7]。

1.2 靶向治療 靶向藥物治療是腫瘤疾病的常規治療方案之一，主要是以腫瘤細胞中部分受體、基因及標志性分子為靶點，通過藥物進行特異性阻斷，以此抑制腫瘤的生長與轉移，達到抗腫瘤目的[8]。在肝癌細胞中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內皮細胞生長因子受體（vascular eendothelial cell growth factor，VEGFR）、Ras/Raf/MEK/ERK 信號及PI3K/Akt/mTOR 信號通路均呈明顯的高表達狀態，在肝癌疾病的發生及發展中具有重要參與作用[9]。基于此，針對肝癌疾病的靶向藥物相繼涌現，其中一線用藥主要為索拉非尼（Sorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib）等多靶點酪氨酸激酶抑制劑，二線用藥包括瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫蘆單抗（ramucirumabx）3 種藥物，為肝癌治療提供了更多選擇。但相關研究[10]指出，由于中晚期肝癌患者肝內腫瘤負荷過重，單一藥物治療效果往往較為有限，其客觀有效率普遍不高。

1.3 免疫治療 肝癌的免疫逃逸機制多表現為免疫抑制因子的釋放，包括轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細胞介素-10（interleukin，IL-10）等，可改變APC 功能，抑制APC 成熟及效應T 細胞增殖，進而影響抗原呈遞及免疫應答機制，促使免疫逃逸發生[11]。近年來，隨著腫瘤免疫檢查點抑制劑在臨床研究中的不斷完善，免疫治療逐漸開啟了中晚期肝癌的治療新紀元。目前，納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）2種PD-1 抑制劑已廣泛應用于肝癌的免疫治療中。且已有研究證實[12]，納武利尤單抗用于中晚期肝癌的二線治療具有較高的安全性及可行性。但在現階段，單一應用腫瘤免疫檢查點抑制劑治療，尚無法達到顯著的抗腫瘤效果，其客觀有效率大多較低。

1.4 放療 現階段，三維適形放療（3D-CRT）、立體定向體部放療（SBRT）、螺旋斷層放射治療等新型技術已廣泛應用于肝癌的放射治療中，可在保護周圍正常組織的前提下進行腫瘤組織的高劑量照射，保證療效的同時，大大降低了放射性肝損傷的發生概率，相較于以往的傳統放療手段，其有效性及安全性獲得了大幅提升[13]。但由于當前肝癌放療的循證醫學證據級別普遍不高，相關指南對于放療的推薦級別也伴有較大差異，同時，基于我國肝癌患者的肝硬化特征，其肝功能受損情況較歐美患者更為嚴重[14]。因此，針對我國肝癌患者，其放射治療方案帶來的獲益與風險尚需進一步評估。

1.5 化療 化療是通過化學藥物殺死癌細胞的治療手段，現已成為多數腫瘤疾病的常規方案之一，但肝癌多伴有肝功能不全，因此大大限制了化療藥物的應用[15]。目前，傳統的細胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統聯合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復性較差。但根據EACH 研究后期隨訪的數據，含奧沙利鉑的FOLFOX4 方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優于傳統化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好（證據等級2）。因此，奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。

1.6 消融治療 射頻消融術（RFA）、微波消融術（MWA）均為熱消融治療的代表性方案，可利用電極或微波天線快速震蕩周圍組織內的離子及水分子，通過摩擦生熱及傳導，促使腫瘤組織的凝固性壞死，具有微創、可重復性、安全等優點[16]。但對于直徑＞5 cm 的大肝癌類型，消融方案的滅活范圍大多有限，易導致腫瘤的局部復發[17]。

2 綜合治療

2.1 介入聯合靶向治療 TACE 聯合索拉非尼是肝癌常用方案，可減輕肝內腫瘤負荷的同時，利用索拉非尼的抗血管生成作用，抑制TACE 治療后腫瘤新生血管的再生，以此降低患者的復發轉移風險，提高其預后質量[18]。Kudo M 等[19]對156 例非手術肝癌患者進行了研究，采用單一TACE 治療患者（n=76）與TACE 聯合索拉非尼治療患者（n=80）的分組比較，發現聯合治療患者的無進展生存期、血管侵犯時間及肝外轉移時間均優于單一治療患者，由此可驗證TACE 聯合索拉非尼方案在肝癌治療中的可行性。但在另一項同類研究結果顯示[20]，相較于單一TACE治療，TACE 聯合索拉非尼治療對患者生存獲益并無明顯影響。由此說明，TACE 聯合索拉非尼雖在部分患者中具有明顯療效，但對于整體生存期限的延長并無顯著改善效果，對于TACE 與靶向藥物聯合方案的研究終點設置及療效評價標準尚有待進一步探索。

2.2 介入聯合免疫治療 介入治療可引起一定的遠隔效應，造成免疫系統激活，其中TACE 作為中晚期肝癌的一線治療方案，可誘導腫瘤相關抗原特異性反應，導致抗原特異性T 淋巴細胞擴增，引起免疫抑制因子的大量釋放[21]。基于此，可在TACE 等介入治療基礎上，應用帕博利珠單抗等PD-1 抑制劑，通過阻斷PD-1 對T 細胞的抑制作用，激活體內免疫效應細胞，發揮殺瘤效應。有研究表明[22]，TACE 聯合PD-1 抑制劑用于肝癌一線治療可延長肝癌患者的無復發生存期，促使外周促炎性細胞因子增加，其客觀有效率達60%，疾病控制率則為83%～96%。

2.3 介入聯合靶向、免疫治療 研究表明[23]，免疫聯合靶向治療可提升肝癌疾病的客觀緩解率，其中肝癌靶向藥物多為多靶點抑制劑，以VEGFR 為共同靶點之一，作用機制則主要為抗血管生成。與此同時，抗血管生成治療可改善腫瘤的免疫微環境，這為靶向治療與免疫治療的聯合應用提供了相應的理論基礎。美國癌癥協會于2019 年對侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療Ⅰb 期肝癌的研究進行了報道[24]，其結果顯示，該項研究疾病控制率高達90%，而客觀有效率則達到了53%，且在聯合治療過程中未觀察到非預期的安全性問題，毒性反應可經劑量調整及支持治療等方式獲得控制，治療耐受性好，可考慮用于非手術治療的肝癌患者中。但就目前應用而言，中晚期肝癌的治療尚離不開介入手段。因此，將介入治療與靶向、免疫治療聯合應用是提高中晚期肝癌療效的重要途徑[25]。現階段，已有國內學者開始對HAIC聯合卡瑞利珠單抗、阿帕替尼治療晚期肝癌的應用進行前瞻性Ⅱ期研究，其研究結果可能為中晚期肝癌的治療提供新的治療理念和方向。

2.4 介入聯合放療 目前，肝癌放療多用于手術、介入等治療后的方案選擇，有學者對TACE 聯合3DCRT 治療肝癌的應用進行了研究[26]，其結果顯示TACE 聯合3D-CRT 方案可提高客觀緩解率，同時改善患者的疾病無進展時間與總生存率，且患者耐受性良好，具有較高的應用價值。同時，在關于TACE聯合SBRT 治療伴血管侵犯的晚期肝癌研究中發現[27]，TACE 聯合SBRT 治療可增強血管癌栓的控制率，促進患者總生存時間及無進展生存時間的延長。此外，125Ⅰ放射性粒子植入技術是利用介入技術進行組織內照射放療的新型治療方式，可結合二者優勢，延長患者的生存時間，尤其在肝癌伴門脈癌栓的患者中，具有顯著優勢，可降低其門靜脈高壓相關并發癥的發生風險，可作為微創介入治療的補充手段[28]。

2.5 介入聯合化療 藥物洗脫微粒肝動脈化學栓塞（DEB-BACE）是肝癌的新型治療方式，可利用血管介入將負載化療藥物的微球作用于病灶，通過局部高濃度的化學藥物治療，提高其抗腫瘤療效，同時減少藥物與其他部位的接觸，效果顯著，且安全可行，現已獲得多項研究[29，30]證實。

2.6 介入聯合消融治療 TACE 聯合消融治療可有效彌補二者不足，通過TACE 堵塞腫瘤血管，減少消融時的“熱沉效應”，同時利用消融熱效應提高肝癌對治療藥物的敏感性，以此增強TACE 療效，減少其治療次數，通過二者聯合應用優勢的充分發揮，保證治療的有效性及安全性，促進肝癌局部控制率的進一步提高[31]。但就目前而言，關于TACE 與消融治療的聯合應用形式尚未達成統一共識，其中以TACE 治療后2～4 周內消融治療的序貫方案最為常用，有助于術后無瘤生存狀況的改善。

3 總結

目前，TACE 等血管介入治療依然是中晚期肝癌的首選治療方案，但單獨應用具有一定的局限性，因此，臨床實踐過程中，應針對血管介入的不足，合理選擇介入聯合靶向治療、免疫治療、放療、化療及消融治療等的組合方案，揚長避短，發揮各種治療方法的優勢，進一步提高中晚期肝癌患者的生存獲益。肝癌是一組異質性很強的疾病，就目前而言，如何進行布局聯合治療的組合、順序，如何均衡患者的耐受性、有效性，均是當前尚需完善的應用問題，仍需更多的臨床研究來進一步探索。