他汀類藥物對動脈瘤性蛛網膜下腔出血的系統評價和Meta分析

董佳利

【摘要】目的：系統評價和 Meta 分析他汀類藥物對動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）的效果。方法：檢索 PubMed、Embase、CBM、萬方數據庫等數據庫，查找有關aSAH后服用他汀類藥物的所有隨機對照試驗（RCT）、觀察性研究（OS），檢索時限均從建庫至2020年9月。結果：共納入 aSAH.13篇，其中 RCT.8篇， OS.5篇，共納入2604例患者，他汀組1183例，對照組1421例。對文獻中提取的數據進行 Meta 分析示：他汀類藥物可以降低aSAH后血管痙攣（RR 0.78，95%CI 0.70～0.88， P <0.05）及延遲性缺血性神經功能缺損（RR 0.74，95%CI 0.59～0.93， P =0.01）;在改善不良預后（RR 1.02，95%CI 0.89～1.16， P =0.79）及降低死亡率（RR 0.96，95%CI 0.72～1.28， P =0.80）方面，兩組差異無統計學意義。結論：與非他汀組相比，他汀組可以降低aSAH后血管痙攣及延遲性缺血性神經功能缺損的發生，但不能改善不良預后、降低死亡率。

【關鍵詞】他汀類藥物;動脈瘤性蛛網膜下腔出血;血管痙攣;延遲性缺血性神經功能缺損;預后【中圖分類號】R971. R743.35【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）06-0162-05

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarach-noidhemorrhage，aSAH）主要是因顱血管發生破裂后引起的局部出血，血液外溢至蛛網膜下腔而產生的一種綜合癥。患者會伴隨劇烈的頭部疼痛、惡心、嘔吐等癥狀，又稱原發性蛛網膜下腔出血，占所有卒中患者的10%左右[1]。研究數據顯示aSAH的平均年發病率為9.1/10萬[2]。盡管他汀類藥物有除降脂作用外的其他作用，如抗炎、抗氧化等神經保護作用[3-4]。但他汀類藥物在aSAH的研究結果互不一致，死亡率和致殘率仍很高，本研究嚴格納入和排除標準，評價他汀類藥物對aSAH后血管痙攣、延遲性缺血性神經功能障礙（delayed ischemic neurological de?cits，DINDs）、不良預后及死亡率發生的影響，以期指導臨床。大量證據表明他汀類藥物具有降脂、神經保護等多效性作用，但其對aSAH預后的影響仍然存在爭議。因此，筆者進行了一項系統評價和Meta分析，以全面調查aSAH后使用他汀類藥物的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

兩個檢索者獨立搜索以下數據庫： PubMed、 Embase、CBM、萬方數據庫，同時不受語言限制，搜索時間均從建庫到2020年9月。在搜索中使用以下主題詞結合自由詞，英文檢索詞：“aneurysm subarachnoidhemorrhage”AND“statins”OR“Hydroxymethylglutaryl CoA Reductase Inhibitors”。中文檢索詞：“動脈瘤性蛛網膜下腔出血”AND“他汀類藥物”OR“3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶 A 還原酶抑制劑”OR“辛伐他汀OR 普伐他汀OR洛伐他汀OR氟伐他汀OR 阿托伐他汀 OR瑞舒伐他汀”。手動搜索所有相關文章的參考列表以獲得其他研究。

納入標準：（1）有關他汀類藥物對aSAH患者療效的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究（observational study，OS）;（2）有他汀類藥物使用類型、劑量、開始及持續時間的研究;（3）評估結果包括血管痙攣發生率、死亡率、 DINDs 以及神經恢復情況。

排除標準：（1）未獲得全文和重復研究;（2）由于創傷、腫瘤等所致蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）;（3）沒有評價標準的研究;（4）他汀類藥物開始服用時間和劑量不清楚的研究。

1.2數據提取和研究質量

有兩個評價員根據納入和排除標準篩選文章，遇見分歧數據提取交由第三方解決。從每項研究中提取的數據如下：研究的第一作者，研究類型，研究對象的基本特征，他汀種類及劑量，結局指標血管痙攣等。 RCT質量評估采用改良Jadad評判標準; OS質量評估采用新修訂版渥太華量表（new revised ottawa scale， NOS）進行評估。

1.3結局指標的定義

4項研究明確報道血管痙攣為經顱多普勒超聲（TCD）血管流速>120cm/s，2項研究報道TCD 血管流速>160cm/s，2項研究報道TCD 血管流速>200cm/s、 LR>3，1項研究明確血管痙攣為造影血管直徑降低25%及以上，另2項研究通過血管造影或臨床癥狀觀察。 DINDs被定義為 GCS評分下降≥2分或持續≥2 h 無法解釋的新局灶性神經功能缺損或通過TCD 或血管造影證實。不良預后是指改良 Rankin 量表（mRS）評分3～5/4～5分或格拉斯哥預后評分（GOS）1～2/1～3分。

1.4統計學方法

所有的計算使用RevMan 5.3統計學軟件進行，如納入研究具有足夠同質（P>0.05和 I?≤50%），采用固定效應模型（?xed e?ect model，FE），計算RR值及95% CI;反之采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1研究的描述

初步確定了510篇潛在研究，在審查標題和摘要，刪除重復不相關文獻后，剩下13篇納入，分別是RCT 8篇和 OS 5篇，見表1。

2.2他汀類藥物對aSAH后血管痙攣的影響

他汀類藥物對aSAH后血管痙攣的影響共11篇文獻，他汀組樣本量741例，對照組958例，其中RCT 7篇， OS 4篇。 Meta分析結果，異質性示 P =0.263，I?=19%，用 FE行整合統計量，結果兩組差異有統計學意義，表明他汀類藥物可以降低aSAH后血管痙攣（P<0.05， RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），見圖1。

2.3他汀類藥物對aSAH后DINDs的影響

共9篇文獻，他汀組樣本量461例，對照組樣本量683例，其中RCT 6篇， OS 3篇。 Meta分析結果，異質性示 P =0.326， I?=7%，采用FE進行整合統計量，得到結果兩組差異有統計學意義，表明他汀類藥物可以降低aSAH后DINDs（P=0.01，RR=0.74，95%CI 0.59～0.93），見圖2。

2.4他汀類藥物對aSAH后總不良預后的影響

共11篇文獻，不良的功能預后為mRS≥3分或 GOS≤3分，他汀組樣本量1145例，對照組樣本量1382例，其中RCT 6篇，OS 4篇。 Meta分析結果，異質性示P=0.526， I?=14%，采用FE進行整合統計量，得到結果兩組差異無統計學意義（P=0.79，RR=1.02，95%CI 0.89～1.16），見圖3。

2.5他汀類藥物對aSAH后死亡率的影響

共7篇文獻，他汀組樣本量805例，對照組樣本量827例，其中RCT 6篇， OS 1篇。 Meta分析結果，異質性示 P =0.856， I?=13%，采用FE進行整合統計量，得到結果兩組差異無統計學意義（P =0.80，RR=0.96，95%CI 0.72～1.28），見圖4。

3 討論

在aSAH患者預后的影響因素中，腦血管痙攣引發的遲發性腦缺血是決定性因素[5]。現階段，雖然臨床還沒有明確aSAH相關腦血管痙攣及延遲性腦缺血的發病機制，但是有研究表明[6]，微血管自我調節能力障礙、內皮功能障礙等多種病理因素和其相關。近年來，基礎及臨床試驗研究證實[7]，他汀類藥物能夠對腫瘤進行預防，調節免疫，保護神經等。 McGirt 等[8]在2002年就對大鼠 SAH 后預防性應用辛伐他汀改善腦血管痙攣的作用進行了首次報道，結果表明，治療2周后，大鼠大腦中動脈管徑擴大，神經功能缺失減少。有學者應用40 mg普伐他汀或安慰劑治療aSAH患者80例[9]，持續2周，結果表明，腦缺血發生率降低了83%，致死率降低了75%，該研究首次報道了急性 SAH 治療中他汀類藥物的應用效果。有學者回顧性研究了 SAH 患者115例的臨床資料[10]，結果表明，他汀類藥物能夠對癥狀性腦血管痙攣進行積極預防。但是，現階段，仍然缺乏統一的研究結論。

Kramer等[11]應用80mg/d辛伐他汀治療aSAH患者71例，持續2周，結果表明，辛伐他汀能夠對遲發性腦缺血、腦血管痙攣進行有效預防。近年來， Kirkpatrick 等[12]的一項大樣本多中心隨機試驗結果表明，他汀類藥物治療aSAH的安全性較高，但是無法對患者的遲發性神經功能障礙進行改善，因此也就無法對患者預后進行改善。Su等[13]分析了6項 RCT研究，結果表明，應用他汀類藥物能夠降低患者死亡率，改善患者遲發性神經功能障礙，但是無法對神經功能、血管痙攣進行改善，預后不良。

本研究分析表明，他汀類藥物組與對照組相比，可降低aSAH后血管痙攣及DINDs 的發生，但不良預后的發生和死亡率方面與對照組相比差異無統計學意義，這也證實了他汀類藥物的多效性，同時與多項研究相符，支持他汀類藥物作為aSAH患者的日常護理中的常規使用，進一步肯定了他汀類藥物在腦卒中一、二級預防中的關鍵作用[14-15]。盡管本研究制定了嚴格的納入和排除標準，比以往Meta分析納入研究類型及樣本量更多，他汀類藥物對降低aSAH后血管痙攣及 DINDs 的可信度更高，但由于所納入研究對死亡時間統計不一致和不良預后定義不同，也未進行亞組分析限制得出有統計意義的結果。本研究沒有找到合適的中文文獻，可能限制本研究的實用性。再次，雖然我們制定嚴密的檢索計劃，可能還漏檢部分了文章。

總之，本研究表明他汀類藥物可減少低aSAH后血管痙攣及DINDs地發生。由于本分析納入的研究存在小樣本量研究，最后需要更多的大樣本、多中心 RCT 來證實他汀類藥物在aSAH的影響。

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（收稿日期：2021-06-15）