131I治療分化型甲狀腺癌術后患者TSH、Tg水平與遠期預后的相關性分析

丁育松，蔣靈軍，張志剛

(嘉興市第一醫院 核醫學科，浙江 嘉興 314000)

甲狀腺癌為人體內分泌惡性腫瘤之一，占所有腫瘤的1.3%左右，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)為最常見類型。臨床常采用甲狀腺切除術治療DTC，并術后予放射性治療以去除殘余甲狀腺組織。碘-131(iodine-131，I)為臨床常用的放射性同位素，廣泛運用于甲狀腺功能的檢測及甲狀腺疾病的治療中。已有研究表明，DTC術后給予I放射性治療對殘余組織徹底清掃具有良好效果，可提高患者預后。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)為DTC腫瘤標志物，其水平異常升高提示患者可能存在病灶轉移或復發。DTC患者行I治療前通常給予促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治療，術后給予促TSH抑制劑治療可有效抑制DTC細胞的增長分化，不同水平的TSH對患者預后有明顯影響。基于此，本研究觀察DTC術后I治療患者的Tg、TSH水平，分析其與患者預后的相關性，以尋求改善DTC術后患者預后的有效臨床方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2017年10月嘉興市第一醫院接受根治性甲狀腺癌切除術治療的DTC患者214例。納入標準：①經病理學及影像學檢查確診為分化型甲狀腺癌；②院前1月無其他抗腫瘤治療；③年齡≥18歲；④無精神性疾病及傳染性疾病。排除標準：①嚴重肝、腎等器官損傷者；②存在內分泌系統及免疫系統疾病者；③存在I及TSH抑制劑禁忌者；④孕婦及哺乳期婦女。214例患者中術后接受I聯合TSH抑制劑治療152例(觀察組)，接受TSH抑制劑治療62例(對照組)，2組一般資料差異無統計學意義(>0.05)，見表1。

表1 214例根治性甲狀腺癌切除術DTC患者一般資料Table 1 General data of the 214 patients with DTC after radical resection

1.2 術后治療 觀察組患者術后給予I治療：治療前禁碘及甲狀腺激素類藥物持續1月，給藥時在I特殊防護病房內，服用I前1 d及治療后10 d給予強的松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格：5 mg/片)口服治療，15 mg/次，2 次/d。根據患者自身情況針對性地給予I用量，一般情況下首次給予50～200 mCi劑量，治療第1 d后開始給予甲狀腺片，監測患者血清甲狀腺激素水平并以此調整甲狀腺片的用量。

對照組患者術后給予TSH抑制劑治療，根據患者情況使用L-T4口服制劑治療，每天1.5～2.5μg/kg。

1.3 觀察指標

1.3.1 預后 所有患者術后治療開始后隨訪3年，采用電話或門診方式，統計3年內復發、轉移、死亡人數。以出現復發、轉移、死亡其中之一判定為預后不良，否則為預后良好。

1.3.2 血清指標 于治療前及治療6月后，采集患者空腹狀態下外周靜脈血，采用電化學發光免疫分析法測定TSH、Tg、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine 3，FT3)水平，FT3、TSH試劑盒購自雅培診斷(愛爾蘭)有限公司，Tg試劑盒購自科美診斷技術股份有限公司，嚴格按照試劑盒操作步驟進行檢測。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件處理所得數據，計量資料比較采用檢驗；計數資料采用率表示，使用檢驗；Logistic回歸分析影響DTC患者術后預后情況的危險因素。<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后TSH、Tg、FT3水平比較 術后治療前，2組TSH、Tg、FT3水平差異無統計學意義(>0.05)；治療后，2組TSH、Tg、FT3水平均降低，且觀察組TSH、Tg水平低于對照組，差異均有統計學意義(<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組TSH、Tg、FT3水平比較Table 2 Comparison of TSH, Tg and FT3 levels between the two groups before and after treatment

2.2 預后 治療后隨訪3年，觀察組復發16例、轉移8例、死亡2例，總不良預后發生率為17.11%；對照組復發10例、轉移4例、死亡6例，總不良預后發生率為32.26%，2組差異有統計學意義(=5.992，=0.014)。

2.3 影響DTC手術患者預后的單因素分析 根據隨訪情況將所有患者分為預后良好組及預后不良組。預后良好組TNM分期Ⅰ/Ⅱ期比例、淋巴結未轉移比例、術后行I治療比例高于預后不良組，差異有統計學意義(<0.05)，見表3。

表3 影響DTC手術患者預后的單因素分析[n(%)]Table 3 Univariate analysis on the influencing factors of prognosis in DTC patients [n(%)]

2.4 影響DTC患者預后的多因素分析 對單因素分析中有統計學意義的變量進行賦值，TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=1，Ⅲ/Ⅳ=0)，淋巴結轉移(是=1，否=0)，I治療(是=1，否=0)，以預后(不良=1，良好=0)為因變量進行Logisitc回歸分析，結果表明：TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、淋巴結轉移為影響DTC患者術后預后的危險因素，術后行I治療為保護因素，見表4。

表4 影響DTC術后患者預后的Logisitc回歸分析Table 4 Logisitc regression analysis on the influencing factors of prognosis in DTC patients

3 討論

甲狀腺癌為臨床常見的內分泌型惡性腫瘤，與其他癌癥相比預后相對較好，但其發病率增長速度居于所有癌癥之首，對個人及社會帶來巨大負擔。目前臨床對于該疾病的治療常采取外科手術及I治療等手段。I為碘元素的一種放射性同位素，其輻射作用對甲狀腺細胞產生損傷以達到清甲效果，其療效與I進入病灶的量有關，此過程由鈉碘同向轉運體(sodium iodide symporter，NIS)介導。甲狀腺癌尤其DTC患者，采取手術聯合I治療后五年生存率可達70%左右。但具體的I適用范圍及治療策略尚缺乏統一標準，有學者認為由于DTC病情進展較慢，而I治療在短期及中期均存在不良反應，因此不推薦大范圍使用，但也有持相反觀點的學者認為I治療清甲效果較好，適合臨床推廣使用。同時該法對于DTC的治療存在一定的個體差異性，部分患者對I治療不敏感，存在復發的可能性。因此術后隨訪尤為重要。

Tg為一種甲狀腺特異性蛋白，為甲狀腺激素合成的基質，可存儲碘離子、運輸及釋放甲狀腺激素，臨床廣泛應用于DTC患者預后的監測中。該蛋白主要由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌，對于DTC患者，雖然甲狀腺細胞發生病變，但仍保留部分甲狀腺細胞生理功能，合成及分泌Tg。患者經手術及I治療對殘留甲狀腺進行清除后，體內正常甲狀腺濾泡細胞分泌的Tg消失，此時Tg僅于DTC細胞分泌，因此，以該蛋白水平作為I治療DTC后腫瘤組織殘余的評價指標。本研究結果顯示，觀察組治療后Tg水平較對照組降低，提示I治療清甲效果較單純TSH抑制劑治療效果更明顯。

TSH為一種特殊的生長因子，對甲狀腺細胞的分化增殖、維持甲狀腺正常生理功能具有重要作用。甲狀腺異常發育、炎性疾病等可導致甲狀腺激素(TH)合成量降低，通過負反饋機制提高TSH的表達水平，因此血清中TSH水平明顯升高。現階段手術治療為DTC常用方式，但術后完全痊愈較為困難，同時給予TSH抑制劑治療可延長患者生存時間。但對于何時給予TSH抑制劑治療亦尚無明確標準，有學者認為應于術后第1天及時給予TSH抑制劑治療，亦有學者認為需根據患者相關指標合理確定治療時機。

本研究結果顯示，I治療的患者血清TSH水平較對照組降低，分析原因可能為對照組術后僅使用TSH抑制劑治療，清甲效果有限，殘留的DTC細胞表面存在較多TSH受體，可促進甲狀腺上皮細胞生長分化，因此TSH水平相對觀察組升高。本研究還發現，觀察組較對照組FT3水平降低。FT3在機體中以游離態形式存在，幾乎不受機體蛋白表達影響，可較好反映機體激素水平。

本研究中，DTC患者術后使用I治療的遠期療效高于對照組，分析原因可能與I通過衰變損傷甲狀腺細胞有關。本研究進一步分析了影響DTC患者預后的相關因素，結果發現，TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、淋巴結轉移為DTC患者預后不良的獨立危險因素，其可能與患者腫瘤分期越靠后其病情嚴重程度越高，潛在轉移病灶存在概率明顯升高，因此治愈難度較大，預后明顯變差。而術后給予I治療為患者預后的保護因素，表明對于DTC患者術后給予I治療可改善患者預后。

綜上所述，DTC患者術后I治療清甲效果良好，可明顯改善患者預后，降低患者TSH、Tg水平，臨床價值良好。