血清HDAC2 和SP-D 對經鼻高流量氧療治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者預后的診斷價值

李江濤 王媛 王亮 孟靜 李艷君

河北省胸科醫院呼吸與危重癥醫學科，河北石家莊 050000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）其發病率高，病情反復，給家庭及社會造成沉重的經濟負擔[1-2]。Ⅱ型呼吸衰竭是COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）最常見的并發癥，也是導致患者死亡的高危因素[3]。氧療是治療呼吸衰竭最重要的措施，經鼻高流量氧療以提供恒溫、恒濕和高流量的氣流能有效糾正呼吸衰竭[4]，但由于多種因素影響，導致其治療效果并不理想。因此需要對本病進行有效監測及評估，及時調整治療方案，改善預后。當下血清學檢測指標因其較高的診斷效能而被普遍應用。研究已證實組蛋白脫乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）通過雙向調節組蛋白在體內水平，導致染色質變化，從而調控下游相關基因的轉錄與表達[5]，產生相應的病理生理反應。Tamimi 等[6]研究證實了HDAC2 在大量吸煙的COPD 患者中，通過組蛋白去乙酰化調控下游炎癥基因表達與轉錄，調控炎癥反應。研究證明HDAC2 在COPD 患者的肺部慢性炎癥反應中發揮重要作用。肺泡表面活性物質由肺泡Ⅱ型細胞合成的一種活性蛋白，其在降低肺泡表面張力、預防肺泡塌陷等方面發揮重要作用。肺泡表面活性物質與表面活性相關部分被稱為表面活性物質蛋白有關研究也證實血清及痰液中的肺表面活性物質蛋白D（pulmonary surfactant protein D，SP-D）表達水平的變化與COPD 的發生、發展以及預后情況關系密切[7]。本研究探究血清HDAC2、SP-D 與經鼻高流量氧療治療的AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預后的關系，以期能為臨床工作提供對疾病準確、有效的評估方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月河北省胸科醫院（以下簡稱“我院”）呼吸科收治的AECOPD 伴輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者312 例為研究對象，所有患者均接受常規治療和經鼻高流量氧療，其中男207 例，女105 例；年齡60～85 歲，平均（69.6±4.4）歲。以經鼻高流量氧療14 d 后病情將其分為穩定組（224 例）和加重組（88 例）。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，所有參與研究的患者及家屬均簽署知情同意書，并同意參與本研究。納入標準：①符合COPD 診斷標準[1]；②動脈血氣分析：靜息狀態下呼吸空氣，動脈血氧分壓＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、動脈血二氧化碳分壓＞50 mmHg、pH＞7.25；③神智正常，可配合相關治療。排除標準：①嚴重的呼吸衰竭[8]；②神志不清，難以自主呼吸或自主呼吸微弱，需有創呼吸機治療；③精神相關疾病，難以配合治療；④患有氣道阻塞或存在誤吸風險者；⑤合并心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病；⑥合并中晚期惡性腫瘤；⑦合并嚴重胸外傷、氣胸等肺部病變。

1.2 治療方法

根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2019 年修訂版）》[9]中治療規范，給予抗炎、祛痰、解痙、平喘、糾正酸堿失衡、短程糖皮質激素及營養支持等治療；同時給予經鼻高流量氧療，儀器為新西蘭費雪派克公司的Opti-flow 經鼻高流量氧療系統，參數：流量40～60 L/min，吸氧濃度30%～50%，溫度37℃，100%相對濕度氣體。依據患者生命體征、血氣分析結果實時調整參數。

1.3 血清HDAC2、SP-D 水平測定

于治療前抽取兩組空腹外周靜脈血6 ml，取血清，應用雙抗體夾心法測定人HDAC2 水平，另取兩組空腹外周靜脈血6 ml，采用免疫發光法測定血清SP-D水平。HDAC2 試劑盒（美國R&D 公司，DRE10203），SP-D 試劑盒（上海西唐生物有限公司，KB1559）。

1.4 基線資料

通過患者或其家屬以問卷形式收集相關基線資料，指導其填寫與研究有關的資料。收集相關資料包括年齡、性別、吸煙史、體重指數（body mass index，BMI）、既往病史（高血壓、高血脂、糖尿病）、COPD 病程、氧合指數（oxygenation index，OI）、白細胞（white blood cell，WBC）、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血小板（platelet，PLT）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分[10]、血肌酐（serum creatinine，Scr）、谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素，采用受試者操作特征曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）分析診斷價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基礎資料比較

加重組APACHEⅡ評分、WBC、中性粒細胞計數、CRP、ESR、PCT、治療前血清HDAC2、治療前血清SP-D均高于穩定組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基礎資料比較

2.2 AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高流量氧療預后的影響因素

以治療14 d 后病情為因變量（加重=1，穩定=0），將單因素分析中差異有統計學意義（P＜0.05）的指標為自變量，進行多因素分析。結果顯示，APACHEⅡ評分、治療前HDAC2、治療前SP-D 水平為AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高流量氧療14 d 后病情的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高流量氧療預后的影響因素

2.3 治療前血清HDAC2、SP-D 水平對AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高流量氧療預后的診斷價值

治療前血清HDAC2 水平診斷AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高流量氧療預后的靈敏度為83.0%（95%CI：75.1%～90.8%），特異度為68.8%（95%CI：62.70%～74.80%），AUC 為0.807（P＜0.05），截斷值為2.745 pg/ml。治療前血清SP-D 診斷的靈敏度為95.5%（95%CI：91.1%～98.7%，特異度為84.8%（95%CI：80.1%～89.5%），AUC 為0.954（P＜0.05），截斷值為207.33 ng/L。見圖1～2。

圖1 治療前血清組蛋白脫乙酰酶2 評估預后的受試者操作特征曲線

3 討論

圖2 治療前血清肺表面活性物質相關蛋白評估預后的受試者操作特征曲線

COPD 已經成為全世界的主要死亡原因之一[11]。COPD 患者反復的急性加重，出現呼吸衰竭，嚴重導致死亡，死亡率僅次于缺血性心臟病和卒中[12]。AECOPD 的定義為患者原有的呼吸困難、咳嗽、咳痰量超越常規的日間的變化，突然發作，并需要改變患者基礎病情的日常治療[13]。COPD 患者頻發的急性加重可引起肺功能快速下降，嚴重影響生活質量，最終導致住院率及死亡率升高[14]。對AECOPD 伴呼吸衰竭的常規治療中氧療是至關重要的一步，經鼻高流量氧療通過濕化氣道、促進排痰及加強供氧效果等方式更好地糾正呼吸衰竭。但因病情復雜，部分患者仍有繼續加重風險，因此臨床需要應用快速、準確的方法對其病情進行充分評估，便于及時調整治療方案，增強療效，改善預后。在指南中明確指出肺功能仍是COPD患者診斷、評估的金標準；對于懷疑患有COPD 及有高危因素的人群均建議完善肺功能檢查[15]。但是在實際工作中由于操作不規范、配合不佳、病情危重等原因，肺功能檢測并沒有及時有效的實施[16-17]。目前APACHEⅡ評分作為重要的評估手段，普遍應用于危重癥患者病情評估及指導制訂治療方案。APACHEⅡ評分主要內容包括急性生理、年齡及慢性健康等方面綜合評估患者病情進展[18]，但由于其評分系統較為復雜，有一定的局限性。因此臨床工作中亟須一種便于檢測、有效且可靠的方法對AECOPD 患者進行充分評估。目前血清學指標因其準確、便捷等特點，已成為疾病診斷、預測的主要研究方向。有研究[19-20]證實血清HDAC2 和SP-D 的表達水平與肺部病變的發生、發展存在相關性，因而本研究探討血清HDAC2 和SP-D水平與經鼻高流量氧療治療伴有輕中度Ⅱ型呼吸衰竭的AECOPD 患者效果、預后的關系，旨在為臨床研究提供更多的HFNC 治療AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭的依據。

本研究結果顯示，兩組的WBC、中性粒細胞計數、CRP、ESR、PCT 及APACHEⅡ評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且APACHEⅡ評分是預后病情加重的影響因素。目前APACHEⅡ評分是臨床對危重患者病情、預后評估中應用最權威、最廣泛的評分系統，評分結果愈高，提示病情越嚴重，預計病死率越高。李曉明等[21]的研究同樣證實APACHEⅡ評分系統對AECOPD 病情、預后等評估具有良好的預測效果。

本研究結果提示，兩組治療前血清HDAC2 和SP-D 水平是AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高壓氧療后預后的影響因素，與AECOPD 患者的預后關系密切相關。HDAC2 是HDAC 家族的亞型蛋白之一，在生物體中廣泛表達，主要存在于細胞核中，并且積極參與細胞的各種重要活動，包括染色質重塑、蛋白轉錄調節、細胞周期、衰老、氧化應激、炎癥及免疫基因的表達等。Barnes 等[22]研究表明，在COPD患者體內，尤其是長期吸煙的重度COPD 患者體內HDAC2 水平降低，使得激素不能征集更多的HDAC2，導致體內炎癥基因轉錄、表達過程中重要的反應不能及時被去乙酰化，最終使得體內炎癥基因持續表達，進而炎癥反應不斷被放大并產生激素抵抗機制。Qu 等[23]的研究通過提取COPD 患者肺組織、支氣管上皮細胞中的蛋白，證實了HDAC2 是COPD 患者體內炎癥基因轉錄的關鍵調控因子，該研究也提示了HDAC2 是COPD 廣泛存在的生物標志物之一。SP-D 是由Ⅱ型肺泡上皮細胞及部分終末支氣管肺泡上皮組織分泌一種具有肺組織特異性的親水型脂蛋白，其使得肺表面活性物質更加牢固地吸附在肺泡表面，降低肺泡表面的張力。有研究證實SP-D 表達水平對于慢性阻塞性肺疾病的發生、發展及預后發揮著重要的作用。Sorensen 等[7]研究發現，血清SP-D 表達水平變化與肺部疾病存在相關性。Lomas 等[24]證實了血清SP-D 表達水平與肺部疾病的嚴重程度呈正相關，隨血清SPD 水平下降，肺部疾病逐步好轉。本研究結果提示，治療前血清HDAC2 和SP-D 兩項指標對AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高壓氧療后預后有一定的預測價值。臨床工作中依據患者入院后的血清HDAC2 和SP-D 水平，進一步結合APACHEⅡ評分，對其病情進行全面評估，從而指導制訂出針對性治療方案，同時在治療的過程中通過動態監測血清中二者表達水平，及時地調整治療方案，以期待改善患者預后，降低死亡率。

綜上所述，血清HDAC2 和SP-D 與AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高壓氧療預后存在相關性，具有重要的臨床意義。結合兩者血清表達水平充分評估病情、預測AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經鼻高壓氧療后的轉歸，制訂合適的治療方案，同時及時調整治療方案，以期改善患者病情。本研究仍存在一定的局限性，如樣本量較小，后續仍需擴大樣本量，進一步評價結論的有效性及準確性。