肺癌患者PICC相關性靜脈血栓的風險預測列線圖模型構建與評價

高利琴，趙林芳，楊方英，孫晶晶，華榮譽，吳紅娟，王慧勤，顧玉炎，周 萍，畢丹鳳

1.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，浙江杭州 310016；2.中國科學院大學附屬腫瘤醫院，浙江杭州 310022

經外周靜脈置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter，PICC)是目前肺癌患者最為常用的中心靜脈導管之一。PICC相關性靜脈血栓(PICC-related venous thrombosis，PICC-RVT)是指PICC置管后，由于穿刺或導管直接損傷血管內膜、患者自身狀態等因素使PICC所在的血管內壁及導管附壁形成血凝塊的過程[1]，主要包括癥狀性血栓與非癥狀性血栓。癥狀性PICC-RVT在肺癌患者中的發生率較其他部位惡性腫瘤高，為3.4%～7.8%，嚴重的深靜脈血栓可導致患者死亡[2-4]。近些年，血栓風險預測模型逐漸被研究者關注，通過血栓風險分層進行針對性的藥物預防性抗凝是首選的解決方法之一。國內外也創建了PICC-RVT風險預測模型,但并未被廣泛應用，可能是因為國外的研究應用于國內存在種族差異，國內研究的樣本量偏小，且研究對象以無癥狀性血栓患者為主，缺乏特異性指標[5]。本研究旨在構建肺癌患者PICC-RVT風險預測模型，以期為臨床醫護人員選擇合適的靜脈通路，有針對地進行預防性抗凝提供借鑒與支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究將發生癥狀性PICC-RVT或拔管作為結局指標，調查中國科學院大學附屬腫瘤醫院2016年1月至2019年12月置入PICC的肺癌患者共5 091例，其中103例患者發生癥狀性PICC-RVT，4 988例患者拔管前未發生癥狀性血栓，血栓發生率為2.02%。納入標準：病理診斷為肺癌；置管前有近一個月內的胸部增強CT檢查；置管前有相關實驗室檢查。排除標準：心房顫動；伴有慢性阻塞性肺氣腫；同時有其他中心靜脈導管或起搏器；留置導管期間預防性抗凝。本研究共37個自變量，按照最小樣本量應為自變量數的5～10倍，最小隨訪樣本量約為185～370例，考慮到樣本流失率再擴大20%。考慮到模型的有效性，樣本量增至約1 000例。血栓癥狀和(或)體征：血管B超診斷為血栓形成，血栓部位包括上肢靜脈、頸內靜脈、鎖骨下靜脈、無名靜脈。按照發生血栓例數比非血栓例數為1∶9的比例根據隨機數字表法從未發生血栓的4 988例患者中抽取927例患者，最終共納入1 030例研究對象，血栓組103例，非血栓組927例。本研究經中國科學院大學附屬腫瘤醫院倫理委員會審核并獲實施批準，審批號：IRB-2015-232號(科)。

1.2 研究方法

1.2.1研究工具

危險因素調查表采用指標體系構建法，基于文獻回顧結合小組討論產生首輪調查問卷，通過3輪德爾菲專家咨詢形成終稿。危險因素調查表包括一級指標：患者因素、導管因素、治療相關因素；二級指標：患者基本情況、營養狀況、原發腫瘤部位、基礎疾病、既往治療史(或留置導管期間的伴隨治療)、實驗室檢查指標、活動因素、導管材料因素、導管留置時間、導管相關并發癥、置管因素、維護因素、靜脈輸注藥物、非靜脈輸注藥物；三級指標：年齡、性別等。

1.2.2數據收集與質量控制

由放射科主治醫生通過胸部增強CT結果判斷導管行走的鎖骨下靜脈、無名靜脈及上腔靜脈受腫瘤壓迫的程度。上腔靜脈受腫瘤壓迫標準：無受壓；輕度受壓，腫塊一側推壓靜脈導致靜脈壓扁變形，受壓程度<1/2截面積，受壓長度<2 cm；中度受壓，腫塊一側推壓靜脈，靜脈變形，或腫塊半包圍推擠靜脈，受壓程度1/2～2/3截面積，受壓長度2～4 cm；重度受壓，受壓程度2/3以上截面積，腫瘤全包圍靜脈引起靜脈皺縮樣改變或靜脈壓扁呈月牙形，受壓長度>4 cm，直至靜脈完全閉塞，側枝循環形成。無名靜脈與鎖骨下靜脈受壓的程度判別：無受壓；輕度受壓，受壓部位靜脈直徑在5～6 mm左右；中度受壓，受壓部位靜脈直徑在3～4 mm左右；重度阻塞，靜脈直徑<3 mm。其他數據由經過統一培訓的調查員收集。采用統一的調查表與判斷標準進行數據錄入，危險因素調查表中多數數據由PICC置管記錄、并發癥記錄、電子病歷系統中導入，再由另一位調查員根據電子病歷系統中的護理記錄與血管B超等結果進行核實。由于患者的病情與血液指標會隨著治療而變化，因此，血栓組的危險因素指標收集分為置管前與血栓發生時兩部分。置管前收集非動態變化的指標以及低密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體；動態指標如同時伴有其他導管相關并發癥、導管繼發性異位、導管所在中心靜脈受壓、Barthel指數以血栓發生時的指標為準。

1.2.3統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學處理，計數資料采用x2檢驗，以例(%)描述。結合既往研究結果與臨床實際情況，將P<0.1的自變量(共13個自變量)納入二元Logistic回歸分析。逐步向前似然比法篩選獨立危險因素，最終納入10個預后參數，使用R軟件進一步構建列線圖，經過500次自助重復抽樣進行內部驗證，繪制ROC曲線評價預測模型的區分度，繪制校準曲線評價模型的校準度。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共計納入研究對象1 030例。其中男779例，女251例；右側PICC置管626例，左側PICC置管404例；腺癌407例，鱗癌344例，小細胞肺癌194例，其他病理類型85例。103例血栓組患者年齡41～80歲，平均(61.64±8.35)歲；927例非血栓組患者年齡23～85歲，平均(61.11±8.81)歲。血栓組Barthel指數90(88.00±14.45)分，非血栓組Barthel指數95(93.55±8.37)分；血栓組患者血栓發生平均時間為置管后47 d，中位時間22 d；非血栓組患者導管留置平均時間93 d，中位時間87 d。

2.2 單因素分析結果

本研究單因素分析結果顯示：性別、年齡、病理類型、體質量指數、血型、置管前一個月內有大手術史、置管前一個月內有刺激性藥物輸入史、高血壓史、酗酒史、置管側、導管材質、導管/穿刺血管直徑比、穿刺次數、導管尖端位置、置管時有異位調整、置管護士資質、經導管輸入化療藥、經導管輸血、經導管輸注靜脈高營養、血小板計數、甘油三酯指標、高密度脂蛋白膽固醇指標、血纖維蛋白原指標、中心靜脈置管史差異無統計學意義(P>0.05)。單因素分析中差異有統計學意義(P<0.05)的自變量(糖尿病病史、伴有其他導管相關并發癥除外)見表1。

表1 PICC相關性靜脈血栓單因素分析

表1(續)

2.3 多因素回歸分析結果

將單因素分析中P<0.1的因素作為自變量(自變量賦值見表2)，以患者是否發生血栓作為因變量(未發生血栓=0，發生血栓=1)，進行二元Logistic回歸分析。結果表明：PICC置管史、送管次數≥2次、伴有其他導管相關并發癥、低密度脂蛋白膽固醇高、繼發性導管異位、腫瘤臨床分期Ⅳ期、導管所在靜脈受壓、吸煙史、D-二聚體指標升高、Barthel指數<80分是肺癌患者發生PICC-RVT的獨立危險因素，見表3。

表2 自變量賦值表

表3 二元Logistic回歸分析結果

2.4 列線圖模型及內部驗證結果

將篩選出的獨立危險因素納入R軟件(版本號3.4.3)構建列線圖模型，風險預測全模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.794(95%CI：0.744～0.845)，特異度0.825，敏感度0.643，準確度0.808，陽性似然比3.679，陰性似然比0.433。模型采用Bootstrap經500次自助重抽樣，驗證集模型AUC 0.795(95%CI：0.745～0.845)。肺癌PICC-RVT風險預測模型ROC曲線見圖1(a)，肺癌PICC-RVT校準曲線見圖1(b)。肺癌PICC-RVT風險預測列線圖模型及舉例見圖2，假設1例肺癌患者臨床分期為Ⅳ期，Barthel指數<80分，置管前D-二聚體指標>232 ng/mL，上腔靜脈中度受壓，風險總分為20+44+23+50=137分,對應的血栓風險概率為58%，在選擇中心靜脈導管時避免選擇PICC，規避PICC-RVT的風險。

圖1 肺癌PICC-RVT風險預測模型ROC曲線及校準曲線

3 討論

3.1 模型的可讀性與內部驗證

本模型通過Bootstrap 法重復采樣500次進行內部驗證，通過AUC來分析模型的區分度，AUC在0.6以下為低區分度，0.6～0.75為中區分度，0.75以上為高區分度，全模型與驗證集模型AUC>0.75，表明本預測模型具有高區分度。圖2校準曲線顯示預測值與實際值之間差別小，說明模型具有較好的擬合度。

圖2 肺癌PICC-RVT風險預測列線圖模型及舉例

3.2 本研究發現的PICC-RVT危險因素

根據Virchow血栓形成理論，血流瘀滯、血管內膜受損、血液高凝狀態是血栓形成三大要素[6]。PICC-RVT作為血栓的一種特殊類型，血栓的形成與導管密切相關，同時與患者自身狀況有關，本研究發現的PICC-RVT獨立危險因素按照Virchow理論歸納如下。

3.2.1血流瘀滯

本研究發現的主要與血流瘀滯有關的獨立危險因素：導管所在中心靜脈受壓(按照輕、中、重度的程度OR值分別為2.478、5.777、5.471),繼發性導管異位(OR=30.224)，Barthel指數<80分(OR=5.882)。當PICC所在的上腔靜脈、無名靜脈、鎖骨下靜脈受到輕、中、重度壓迫時血栓發生率增加，對應的列線圖分值為24分、50分、47分。肺癌較其他部位的惡性腫瘤更容易出現上腔靜脈壓迫綜合征(superior vena cava syndrome，SVCS)，腫瘤壓迫上述靜脈會導致血流瘀滯，此時如果存在PICC，更容易導致血栓的發生，腫瘤甚至可以直接侵襲血管，發生自發性血栓，因此SVCS為PICC的禁忌證，但更多肺癌患者雖上腔靜脈受壓但癥狀、體征隱匿，置管前僅憑癥狀、體征觀察法較難評估到問題，置管后會導致血栓的發生[7]。此外，當PICC所在中心靜脈重度受壓時，導管所在靜脈血流瘀滯或者血液逆流，帶管期間有可能發生繼發性導管異位。繼發性導管異位或導管漂移是指PICC置管成功后，首次X線攝片檢查導管頭端在上腔靜脈，但留置期間導管頭端移行至上腔靜脈以外的位置或導管在靜脈內打圈、打結、反折等現象。當PICC導管尖端不在上腔靜脈內，其所在靜脈血流量不如上腔靜脈，或由于打圈、反折的導管使血流不暢，可導致血栓的發生[8]。仇曉霞等[9]研究顯示，PICC繼發性導管異位導致深靜脈血栓發生率高達42.86%。相比其他部位的惡性腫瘤，肺癌患者更容易出現因咳嗽等引起胸腔內壓力改變的情況，從而增加繼發性導管異位的發生率。本研究結果顯示，繼發性導管異位引起血栓風險增高，對應列線圖得分100分，居各類危險因素之首。本研究多因素分析結果中靜脈重度受壓OR值反而減小，可能與重度受壓患者中繼發性導管異位比例增高，以及此類患者中送管次數≥2次有關。同時，本研究發現血栓組Barthel指數明顯低于非血栓組，Barthel指數<80分為血栓危險因素，Barthel指數<80分的患者血栓風險OR值為5.822，列線圖分值44分。Barthel指數低的患者日常生活需要更多的家屬幫助，臥床時間增加，降低了血流速度，增加血栓的發生率，與Seeley等[10]的PICC血栓風險模型結果中臥床不起的患者血栓風險高相一致。

3.2.2血液的高凝狀態

本研究發現的主要與血液高凝有關的獨立危險因素：Ⅳ期肺癌，D-二聚體指標高，低密度脂蛋白膽固醇高。本研究多因素分析結果顯示，Ⅳ期肺癌患者的血栓發生率較Ⅰ～Ⅱ期患者高(OR=2.046)，對應列線圖評分20分，Ⅲ期的肺癌患者與Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者相比差異無統計學意義(P=0.598)。在密西根PICC血栓評分中活動性癌癥評分高達3分(≥4分為高危)[11]，也與COMPASS-CAT模型[12]、王有福等[13]的研究結果相似。Ⅳ期的惡性腫瘤當腫瘤細胞進入血液循環后，與內皮細胞、血小板等相互作用，釋放促凝物質、黏蛋白、組織因子等破壞血管內皮細胞，從而引起纖維蛋白原升高和凝血因子的激活，導致了患者的高凝狀態[14]。D-二聚體是纖維蛋白在溶解過程中的降解產物，是反映機體凝血后繼發纖維蛋白溶解狀態的一個敏感而又特異的指標，可作為預測血栓形成的重要指標[15]。本研究結果顯示，D-二聚體指標高于正常值的肺癌患者血栓發生率較高(OR=2.185)，對應列線圖分值23分，與蒿若楠[16]、陳江瓊等[17]的研究結果相似。低密度脂蛋白膽固醇是在血漿中由極低密度脂蛋白膽固醇轉變而來，其合成部位主要在血管內，高濃度低密度脂蛋白膽固醇是動脈粥樣硬化的危險因素，與心肌梗死和血管疾病死亡風險的增加密切相關[18]。在本研究的多因素分析中，低密度脂蛋白膽固醇升高也是PICC-RVT的獨立危險因素(OR=1.973)，這與王衛等[19]、楊方英等[20]的研究結果相似。

3.2.3血管內膜的破壞

本研究結果中主要與血管內膜破壞相關的獨立危險因素：有吸煙史的肺癌患者PICC-RVT風險比沒有吸煙史的患者高(OR=1.859)，送管次數≥2次比送管一次成功的患者高(OR=2.326)；有PICC置管史比首次置管的患者高(OR=2.527)；伴有其他導管相關并發癥較未發生并發癥的患者高(OR=2.076)。吸煙能直接破壞血管內皮，并通過影響血小板體積和膜流動性從而對血栓的形成有顯著的促進作用[21]。吸煙可作為預測血栓性疾病的危險因子之一，該結果與王瑞麗[22]的研究結果相似。置管過程中多次送管會導致靜脈內膜受損，該結果與華榮譽等[23]的研究結果相似。PICC置管后的無癥狀性血栓高達35%～79%，再次置管會損傷原有損傷的靜脈，導致血栓的形成[24]。本研究除繼發性導管異位以外的導管相關并發癥包括皮炎、置管口局部感染、導管相關血流感染、堵管。皮炎患者由于皮膚屏障的破壞，容易導致感染，PICC-RVT與感染互為因果，互相促進，尤其在化膿性細菌如金黃色葡萄球菌感染的患者中，血栓風險率更高。本研究發現伴有導管并發癥的患者血栓發生率高，與楊方英等[25]研究結果相似。堵管本身與導管尖端位置的改變密切相關，而導管尖端位置不在上腔靜脈時，已被證實與血栓發生關系密切[26]。

3.3 本研究未涉及的危險因素及部分陰性結果解讀

本研究整體血栓發生率為2.02%，較其他文獻報道的低，分析可能因為本研究中置管采用集中PICC穿刺，在靜脈、導管、置管方式的選擇上已應用了目前最佳證據，極少選擇頭靜脈，采用單腔導管，B超引導改良塞丁格技術下上臂置管已經達到100%，將尖端未進入上腔靜脈的導管一律只做中線導管使用。穿刺一次成功與穿刺2次以上的患者血栓風險差異無統計學意義，與細針穿刺的損傷降低有關。蒿若楠[16]、陳江瓊等[17]研究結果認為糖尿病可增加腫瘤化療患者PICC-RVT的形成。本研究將糖尿病病史納入多因素分析中，差異無統計學意義。糖尿病可以引起血管的病變，還會降低抵抗力，并發穿刺點感染乃至血流感染，本研究中差異無統計學意義可能與納入的糖尿病患者數據較少有關。

3.4 本研究的創新性與局限性

本研究發現了PICC-RVT風險預測模型的兩個新的獨立危險因素：導管所在中心靜脈受壓和繼發性導管異位。通過多學科合作，借助于增強CT對導管所在靜脈受壓程度進行分級，建立了與PICC相關的靜脈受壓程度分級標準，相比于現有中心靜脈狹窄的William Standford分級[27]，后者僅適用于評估上腔靜脈支架植入的適應證，前者對于肺癌PICC置管前評估具有重要的意義。同時，回顧資料時，靜脈受壓分級與血栓統計由不同的人員進行，避免了偏倚的發生。本研究的局限性在于未進行模型的外部驗證，需要今后進一步的研究予以完善。