生物醫用超細晶鈦及鈦合金的研究進展

羅 雷，段西明，楊西榮，劉曉燕

(1．西安建筑科技大學冶金工程學院，陜西 西安 710055)(2．西安建筑科技大學 冶金技術國家級實驗教學示范中心，陜西 西安 710055)

1 前 言

目前生物醫用金屬材料主要有不銹鋼、鈷基合金、鈦合金等3大類[1, 2]。當前臨床上大量應用的不銹鋼材料主要為Fe-Cr-Ni-Mo成分體系的316L不銹鋼等，其中Mo元素的加入會使316L不銹鋼耐蝕性有所提高，但其作為植入體，Ni元素對生物體有致癌作用，對生物體的免疫功能、造血功能、生殖功能以及臟器功能等都會有不利影響[3]，同時，316L醫用不銹鋼(約210 GPa)與人骨(20～30 GPa)相比擁有較高的彈性模量，二者彈性模量的較大差異會導致植入物和人骨在承受應力時，彈性模量大的316L不銹鋼承受較多的應力，而彈性模量小的人骨承受的應力較少，即發生應力屏蔽，從而阻止骨骼的修復和自愈，引起骨質疏松等[4, 5]。鈷基合金以耐磨性和耐蝕性較好的Co-Cr-Mo合金和Co-Ni-Cr-Mo合金為主，在該類合金中，高強度和高延展性得以良好結合，使其在臨床上得到了大量的應用。然而，鈷基合金彈性模量過大(240 GPa)，且有更高的密度和剛度，作為植入材料時較為沉重，且鑄造鈷基合金常出現氣泡、空洞等缺陷，使其韌性降低，導致鈷基合金綜合性能變差[6]。而鈦及鈦合金由于較低的相對密度及彈性模量、較高的比強度、較強的耐蝕性及耐疲勞性、生物相容性優異等優點被廣泛用作于醫用植入材料[7-13]。以上3種常用生物醫用金屬材料的相關性能如表1所示[14]。然而任何植入物的材料都有造成感染和發炎的風險，使得植入物的性能遭到破壞[15-18]，并導致植入物附近組織的大量損失，因而需進一步改善植入物的各方面性能，特別是被廣泛應用的鈦及鈦合金植入物。

表1 常用生物醫用金屬材料性能[14]

超細晶(ultrafine-grained,UFG)鈦及鈦合金由于晶體結構的變化，產生了常規多晶材料所不具有的4大效應：小尺寸效應、量子效應、表面效應和界面效應，使其不僅具有不同于傳統鈦金屬的物理性能(如居里溫度、德拜溫度、磁性、彈性模量、擴散系數等)，而且具有優越的力學性能(如較高的強度和疲勞極限以及較低溫度下的高應變速率超塑性等)[19-24]，因而成為最具潛力的生物醫用金屬材料。

目前生物醫用鈦及鈦合金的分類如表2所示[25]。具有低強度的α型鈦合金在口腔種植體等承載較小的骨齒科部位應用較為廣泛，但在人體關節植入、牙科替換等人體受力較大的部位采用第二代具有中高強度的α+β型兩相鈦合金。第二代α+β型鈦合金雖改善了第一代α型鈦合金強度小、耐磨性差的問題，但其與人體骨組織的生物力學性能差異較大，作為植入物時生物安全性較低且不易加工。相關研究報道，在人體內部，組織液對鈦合金的長期包容腐蝕會導致鈦合金釋放出Al和V金屬離子，這2種離子對細胞具有毒害作用[26, 27]，且這種副作用已在臨床醫學中被證實：Al離子主要影響腦部中樞神經系統，破壞人體的酸堿平衡，使人容易患阿爾茲海默癥，在年老人群中較常發生，具體表現為肌肉萎縮、老年癡呆等癥狀；V離子則主要破壞人體的酶素系統，抑制酶的合成，從而干擾人體正常的新陳代謝。因而出現了不含有毒元素、高強度、低模量的第三代新型β型醫用鈦合金。

表2 生物醫用鈦及鈦合金的分類和典型性能[25]

2 生物醫用超細晶鈦及鈦合金的耐蝕性

鈦是一種高活性金屬元素。室溫下，通過Ti=Ti2+2e-反應式計算可知,鈦標準電極電位為-1.63 V。鈦與氧極易結合，生成厚度為5～10 nm，主要成分為TiO2，同時含有少量TiO的鈍化膜，該膜雖薄但性質極其穩定，只要在含氧氛圍中，即使受損也能立即修復，因而其內部金屬不易被氧化，所以鈦及鈦合金有生物惰性金屬之稱。醫用金屬植入人體后，在含有各種無機離子(Na+、Cl-、K+等)、蛋白質、核酸代謝的產物以及酶等作用的復雜人體環境中，會發生腐蝕現象，而腐蝕產物中的金屬離子就會對人體的正常組織造成刺激，導致感染和畸變等。喬麗英[28]認為，若金屬被腐蝕后的產物的解離常數(pk=-lgk，k為腐蝕產物的溶解度)值大于14，那么就不會出現腐蝕產物被溶解后釋放出的離子與生物組織發生反應，造成細胞毒性的現象。反之，釋放出的離子與組織或器官就會發生反應，形成有毒性的絡合物等，如元素V的基本腐蝕產物為V2O5，其pk值就小于14，而Ti的基本腐蝕產物的pk值大于14。因而，植入物植入人體后腐蝕是最常見的問題。研究表明，超細晶鈦及鈦合金在生物體環境中具有更好的耐蝕性。Gurao等[29]在模擬體液的實驗中對比了粗晶(coarse grain，CG)純鈦和不同等通道轉角擠壓(equal channel angular pressing，ECAP)路徑(A、BC、C)下制備的UFG純鈦的腐蝕行為，結果不同路徑下的UFG純鈦都表現出了更高的耐蝕性，其中耐蝕性最佳的是BC擠壓路徑下產生非基面織構的UFG純鈦試樣。周清等[30]在采用Ringer模擬體液對經ECAP處理過的純鈦進行靜態體外浸泡的研究中發現：Ti的腐蝕機制是一種受到電偶腐蝕控制的均勻腐蝕，細晶的微觀組織導致電偶的數量增多，表面沉積物的數量增加。細晶純鈦的腐蝕速率小于CG純鈦，經ECAP處理的工業純鈦(CP-Ti)在經過360 h的浸泡后質量增加。鈦的耐蝕性主要表現在表面生成的TiO2薄膜鈍化了表面的電化學勢，阻止了Ti的進一步氧化。劉冰[31]將CP-Ti和鈦鈀合金(Ti-0.2Pd)2種金屬作為研究對象，對其通過熱處理技術和ECAP工藝處理后進行開路電位、極化曲線和交流阻抗譜的測試，結果表明：2種金屬經過處理后，腐蝕電位提高，腐蝕電流密度減小，極化電阻增大，耐蝕性明顯提高。Osamam等[32]在高溫(400 ℃)下經過4道次ECAP制備出CP-Ti納米結構的晶粒樣品，并通過失重測量研究了其在模擬體液中的抗腐蝕磨損現象，結果表明，ECAP工藝改善了CP-Ti的抗腐蝕磨損性能。作者課題組胡佳喬[33]對CP-Ti、純鋯進行ECAP+旋鍛處理后，在pH值為6.8、氟離子濃度為0.3 g·L-1的口腔唾液模擬液中進行腐蝕行為檢測，結果表明：對于化學成分相同的材料，經過ECAP+旋鍛復合細化處理后，其在口腔唾液模擬液中的耐蝕性均有所提高。與純鋯相比，CP-Ti的開路電位更正，自腐蝕電流密度更小，極化電阻值更大，因此，CP-Ti比工業純鋯更加耐腐蝕。王鐸[34]利用高壓扭轉技術(high pressure torsion，HPT)對制備的超細晶純鈦在模擬體液的腐蝕環境中的研究表明。扭轉圈數的增加使晶粒尺寸更小更細，說明更小更細的晶粒耐蝕性更好。Lei等[35]在室溫下對生物醫學β型TiNbZrFe合金進行了60 min的表面機械磨損處理(SMAT)，研究了表面納米化對TiNbZrFe合金在生理環境中的耐蝕性的影響。結果表明，納米化處理后，該合金在深度為30 um的表面層中形成了尺寸為10～30 nm的晶體，并且在0.9% NaCl和0.2% NaF溶液中，與粗糙晶粒表面相比，納米晶化晶粒表面表現出更高的阻抗、更高的正腐蝕電位和更低的腐蝕電流密度。其耐蝕性的提高可歸因于在TiNbZrFe合金的納米晶表面快速形成的穩定致密的鈍化膜。Reshadi等[36]對經過ECAP處理的CP-Ti進行等離子電解氧化(plasma electrolytic oxidation，PEO)，并在室溫下使用林格氏液對其進行電化學阻抗譜(electrochemical impedance spectroscopy，EIS)測試，結果表明：PEO涂層的UFG CP-Ti的耐蝕性高于未涂層的CP-Ti和UFG CP-Ti，同時與PEO涂層CG CP-Ti相比，PEO涂層的UFG CP-Ti表現出更高的抗腐蝕保護性能。Suzuki等[37]通過多向鍛造制備了UFG CP-Ti，并將其與常規CP-Ti進行比較，評估了中密度纖維板純鈦(medium density fiberboard，MDF-Ti)在氟化物溶液中的電化學性能和腐蝕行為。結果表明：MDF-Ti表現出與CG-Ti相似的電化學行為，并且NaF溶液不會對Ti或MDF-Ti產生嚴重腐蝕。然而，將MDF-Ti浸入酸化的氟化物磷酸鹽溶液(acidulate phosphate fluoride，APF)中顯示，其在較短的浸入時間內比Ti具有更好的耐腐蝕性，這對口腔植入物或硬組織修復極具意義。Fattah-Alhosseini等[38]通過累積疊軋(accumulative roll bonding，ARB)工藝成功制備了納米晶CP-Ti，并在37 ℃林格氏液中對其進行了電化學測試，極化曲線表明：與退火粗晶CP-Ti相比，納米晶CP-Ti腐蝕電流密度有所降低，耐蝕性明顯改善。許曉靜等[39]以CG和UFG CP-Ti為基材，對其電化學拋光表面在室溫模擬體液中的動電位極化曲線及電化學拋光表面參數研究發現：UFG CP-Ti除擊穿電位(Eb)顯著增高外，自腐蝕電位(E0)、腐蝕電流密度(I0)、腐蝕速率(V0)都明顯降低，說明相比于CG CP-Ti，UFG CP-Ti電化學拋光表面的抗腐蝕性能明顯較優。人體體液中含有大量的電解質，容易引起金屬植入物電化學腐蝕并導致金屬離子和衍生物的沉淀，其腐蝕產物對人體組織易產生影響，如細胞毒性、超敏反應和致癌作用等。因而超細晶鈦及鈦合金作為生物醫用金屬首選材料在改善其耐蝕性上尤為重要。

3 生物醫用超細晶鈦及鈦合金的生物相容性

生物相容性不單是指材料本身的性質，還是材料與機體環境相互作用的結果。在生物材料植入人體后，二者便開始互相影響，直到產生的影響達到了新的平衡或者取出植入物為止。與人體生物相容性差異較小的植入材料可作為一次性材料，安全性較高，如骨折后只需一次手術即可，不用二次手術去除的植入物。材料生物相容性包括2方面：生物安全性和生物功能性。目前，從生物安全性角度出發，認為Pd，Ta，Nb，Zr，Ti及Sn等金屬材料性能好；從生物功能性角度考慮，在元素周期表所有70多種金屬元素中，Zr和Ti是支持造骨細胞的生長和骨質接合的最好的元素。綜合二者考慮，在金屬材料中，Ti與人體具有最優的生物相容性。麻西群等[40]采用610 ℃退火及冷軋的方式制備了UFG TLM鈦合金(一種近β型的醫用合金)復合板材，該板材表面光亮平整，并且在經80%冷軋變形后保持較高強度的同時，彈性模量可達到38 GPa，與人體骨的模量匹配性較好。Xu等[41]通過ECAP工藝制備了UFG純鈦，其具有與Ti-6Al-4V相當的力學性能，此外，通過微弧氧化(microarc oxidation，MAO)和水熱處理相結合的方法，在CP-Ti和UFG純鈦上制備了TiOz-羥基磷灰石(TiOz-HA)涂層，以提高它們的細胞相容性。結果表明：與使用CP-Ti作為基材的常規涂層相比，在UFG純鈦上形成的此類涂層具有額外的親水性(更小的接觸角和更大的表面能)和更好的細胞相容性(更高的細胞增殖率，更大的成骨細胞擴散面積和更強的細胞骨架肌動蛋白熒光強度)。Carlos等[42]為了確定骨整合的程度，在新西蘭兔中植入經機械加工但未經表面處理的CP-Ti和UFG Ti的微型植入物，并在實驗過程中加載模擬植入物所處的實際環境，將2個微型植入物通過NiTi彈簧固定并保持8周后，測量其移除扭轉。結果表示：UFG Ti種植體表現出18.9 N·cm的移除扭轉，略高于CP-Ti，因此，UFG-Ti比CP-Ti更適合骨整合。XU等[43]為了進一步提高Ti表面的生物活性，利用ECAP工藝制備UFG純鈦，并在含Ca，P和Si的電解質中通過MAO在UFG純鈦上制備了多孔二氧化鈦涂層，進一步通過細胞毒性實驗、細胞增殖試驗和粘附行為的檢查來評價改性涂層的細胞相容性。結果表明：UFG純鈦在MAO后的細胞毒性為0級，且能顯著促進成骨細胞的早期粘附和后期增殖，顯示出較高的生物活性。程剛良[44]對ECAP前后純鈦分別在林格氏液(4.305 g NaCl+0.245 g CaCl2+0.15 g KCl+500 mL H2O)和生理鹽水(4.5 g NaCl+500 mL H2O)模擬體液中進行體外浸泡試驗，以及通過對ECAP變形前后純鈦表面進行SEM掃描可知，經體外浸泡后,純鈦表面生成無機鹽類物質，且經ECAP處理的純鈦表面生成物質的數量較未經ECAP處理純鈦表面生成的多，因而經ECAP變形工藝處理后，純鈦的表面活性得到提高。Chappuis等[45]對4級CP-Ti進行ECAP，然后進行冷拔工藝，獲得平均晶粒尺寸為300 nm的UFG Ti。經金相評估和表面表征后，將UFG Ti和CP-Ti植入物插入小型豬的下頜骨和上頜骨中，愈合4周和8周后，通過生物力學扭矩輸出分析、組織形態計量學評估和微CT分析評估骨整合。結果表明：UFG Ti的金相學性能明顯優于CP-Ti，在低(上頜骨)或高(下頜骨)骨密度的環境中，UFG Ti和CP-Ti之間沒有顯著差異，即使骨礦物質密度低，也獲得了高的骨-植入物接觸值；與CP-Ti相比，UFG Ti形成了親水性的納米圖案表面，具有優越的金相學性質和高水平的骨整合度，因此，UFG Ti更具治療潛力，可作為開發直徑較小的植入物的未來策略，以實現微創治療理念，降低患者發病率，并降低患者護理成本。張強等[46]利用細胞生長抑制法(MTT比色法)對通過ECAP制備的UFG Ti進行細胞毒性試驗，結果表明,UFG Ti生物相容性良好。

4 生物醫用超細晶鈦及鈦合金的力學性能

因外傷、腫瘤等因素導致骨、關節損傷，需重建骨支架的部位以及在承受人體作用受力較大的部位(如彎曲，扭轉，擠壓等)需要耐磨性好、強度大的生物鈦及鈦合金，防止出現植入體的松落或者失效等現象。Naseri等[47]通過拉伸、三點彎曲、夏比沖擊和維氏顯微硬度試驗對ECAP處理前/后的CG/UFG CP-Ti的力學性能進行了比較，結果發現：在ECAP變形3次后，CP-Ti拉伸強度從174增加到了273 MPa，顯微硬度從489.6增加到了790.4 MPa，并且彎曲極限強度也從664增加到了1275 MPa，夏比沖擊能量沒有顯著變化，說明合金強度的增加并不影響其沖擊韌性，ECAP處理顯著提高了生物用鈦及鈦合金的延展性和抗彎曲性。Palán等[48]對采用順應性劇烈塑性變形(conform-severe plastic deformation，conform-SPD)和旋鍛技術加工的CP-Ti(2級)的力學性能和顯微組織觀察發現：conform-SPD加工極大地改善了初始CP-Ti的微觀結構，使其產生了等軸晶粒，且平均粒徑為320 nm，隨后的旋鍛技術加工導致細晶粒被拉長。經過一次conform-SPD和隨后的旋鍛加工,可最終得到強度為1060 MPa、伸長率為12%，且在室溫下疲勞極限為396 MPa的超細乃至納米晶體微觀結構的高強度線材，其可用于醫療植入物中，且可批量性生產。Pippenger等[49]采用連續ECAP工藝制備UFG Ti，之后將UFG Ti表面經過噴砂和酸蝕處理，然后在所有樣品上培養人小梁骨源性成骨細胞前體細胞，分別檢查培養4和28 d后的細胞相容性和礦化作用，并在植入后4周，在兔體內模型中進行生物力學拔出測量。結果發現：在所有樣品上，細胞的附著和擴散都是基本相當的，但是經過親水處理的樣品表面礦化度更高，UFG Ti的屈服強度、拉伸強度以及疲勞強度分別比Ti高40%，45%和34%，證明了UFG Ti制成的植入物不但具有出色的細胞相容性和骨整合性，同時還具有比Ti更優異的力學性能。吳玉祿[50]在室溫下采用BC路徑對CG純鈦進行內角為120°、外角為20°、擠壓速度為4 mm·min-1的4道次擠壓，觀察其組織結構及力學性能。結果表明：制備的UFG Ti材料的晶粒細化均勻，平均晶粒尺寸約為300 nm，維氏硬度由CG純鈦的1499提高為2488 MPa，拉伸和壓縮屈服強度分別為682和700 MPa，較CG純鈦的拉伸和壓縮屈服強度分別提高了51%和53%，同時保留了CG純鈦良好的延伸率和彈性模量。林正捷[51]對不同擠壓道次和擠壓溫度下的β合金Ti-35Nb-3Zr-2Ta的組織與性能觀察發現：4道次500 ℃擠壓溫度下的β合金Ti-35Nb-3Zr-2Ta的抗拉強度達到765 MPa，延伸率約為16.5%，彈性模量僅為59 GPa，超彈性應變和可回復應變最大，可達1.4%和2.7%，說明經ECAP處理后Ti-35Nb-3Zr-2Ta合金是一種非常理想的可替代骨組織的醫用材料。Leon等[52]在200 ℃下對鈦棒進行6道次C方式的ECAP處理，結果發現，獲得的鈦棒呈現出平均晶粒尺寸為150 nm的等軸晶以及在室溫下顯示出1190 MPa的屈服強度和1250 MPa的極限拉伸強度。國內外的眾多學者[53-59]通過ECAP及其他的劇烈塑性變形方法對鈦及鈦合金進行了力學性能的研究，結果表明細晶鈦較CG鈦在各方面的性能均有所改善。

5 生物醫用超細晶鈦及鈦合金的疲勞性能

在體內永久或半永久地發揮生理功能是金屬作為植入物材料的最佳狀態。以金屬人工關節為例，在人體內服役15年以上即半永久狀態。植入物材料長時間在人體環境中必然會受到周期性外力的作用，因此對植入物材料的疲勞性能要求較高，提高材料的疲勞強度可以有效地提高材料的使用壽命。有研究表明，通過細化晶粒可提高金屬材料的疲勞壽命。Sajadifar等[60]研究了晶粒尺寸對鈦的超高周疲勞(very high cycle fatigue，VHCF)行為的影響。結果表明：經ECAP處理后4級鈦由于其UFG結構而提高了其在環境溫度下的強度。因而在循環載荷下，UFG Ti對樣品幾何形狀表現出相對較高的靈敏度，在高周疲勞條件下表現出更好的疲勞性能和耐久力，證明了通過SPD加工可提高樣品的機械強度，從而提高了其對裂紋成核及擴展的抵抗力。但是，在VHCF中，在非常高的循環次數下，CG-Ti和UFG Ti的疲勞性能都會有所收斂。這是由于UFG Ti中存在的微觀結構不均勻性充當了微觀結構的缺口，因此，應力增加促進了局部滑動活動，并最終導致了UFG Ti中過早地萌生裂紋。Sajadifar等[61]研究了經ECAP制備的UFG CP-Ti(4級)的高溫循環變形響應(cyclic deformation response，CDR)行為。在高達600 ℃的高溫和0.2%～0.6%的應變幅度下進行了低周疲勞試驗，且除溫度和應變幅度外，還研究了不同工藝路線對UFG Ti疲勞性能的影響。結果表明：ECAP的Bc擠壓路徑和C擠壓路徑都能使UFG Ti高角度晶界的體積分數增加，并能提高其在400 ℃以下的疲勞性能。利用電子背散射衍射分析了影響UFG Ti循環力學行為的基本降解機理，結果顯示，只有在高于400 ℃的溫度下才會發生嚴重的再結晶和晶粒長大，因此，UFG Ti具有相對較好的循環穩定性。Katerian等[62]將4級鈦經過Conform-SPD和旋鍛處理后，該4級鈦力學性能明顯增強，且疲勞強度也大大有所改善。Naseri等[63]在室溫下通過BC路徑，以135°對CG CP-Ti進行ECAP變形。顯微組織分析表明，經ECAP處理后CG CP-Ti轉變為UFG組織。對CG和UFG CP-Ti進行拉伸和軸向疲勞試驗。結果表明，UFG CP-Ti比CG CP-Ti具有更高的拉伸強度和疲勞強度，CP-Ti在0～3道次ECAP處理后UFG CP-Ti的疲勞試驗表明，隨著道次的增加，樣品疲勞壽命增加。作者課題組[64, 65]通過對CP-Ti進行ECAP+旋鍛復合細化工藝變形處理后，進一步對其進行低周與高周疲勞測試，結果表明：UFG CP-Ti的低周疲勞壽命是原始純鈦的2～3倍，200 ℃退火60 min后UFG CP-Ti的疲勞極限值σ-1為376.5 MPa,比未退火UFG CP-Ti的疲勞極限值提高56.5 MPa。Naseri等[66]使用Al-7075套管對2級CP-Ti在室溫下進行3道次ECAP的變形，然后進行拉伸和軸向疲勞測試，結果表明：UFG CP-Ti比CG CP-Ti具有更高的拉伸強度和疲勞強度，可作為生物材料用于植入物的生產。Medvedev等[67]對2級鈦Ti-6Al-4V進行了ECAP及熱機械加工處理后，其拉伸性能和疲勞強度都顯著提高，甚至優于傳統的Ti-6Al-4V。Roberto等[68]通過壓縮/拉伸循環應力控制試驗和循環塑性應變控制試驗對鈦種植體的疲勞性能進行了評估，結果表明，ECAP處理提高了鈦種植體在循環彎曲下的疲勞抗力。然而，這種抗疲勞性的增加對1級CP-Ti來說可能不足以使其用于種植體的制造。

5 結 語

隨著人口老齡化的加劇以及社會意外事故的頻繁發生，醫療市場對人體植入物的需求越來越大。鈦作為與人體復雜環境相對較適合的金屬材料，近年來得到了大量的研發與應用，為人類的健康做出了巨大的貢獻。由于鈦金屬本身強度低、耐磨損性差，科學家們采用劇烈塑性變形來改善其相關性能。劇烈塑性變形工藝也未實現大量的工廠化生成，即生產效率低，對超細晶金屬材料加工方式的改進也迫在眉睫。其次，鈦雖然與其他金屬相比彈性模量較低，但與人骨相比其彈性模量還是較高，目前表面改性技術近年來被大量應用于鈦材料以改善其生物相容性，因而大大的提高了材料的使用成本。綜上，通過合理有效的方法來改善鈦材料植入人體后所帶來的劣性且降低鈦材料的生產成本是鈦金屬醫用材料發展的2個基本要求。