血清Cys-C、UA、CD4+、CD8+與腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系及影響因素分析

李大軍， 金 平

腦梗死為多種原因引起的腦組織供血不足，可導(dǎo)致局部腦細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)一步誘發(fā)腦細(xì)胞壞死而造成腦神經(jīng)功能損傷[1]。該病占全部腦卒中大約80%，好發(fā)于中老年群體，可嚴(yán)重影響患者的生命健康[2]。已有研究指出，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是腦梗死的主要病理基礎(chǔ)[3]。高血壓、血脂異常、糖尿病公認(rèn)是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄還與腎病、高尿酸血癥及免疫抑制等有關(guān)[4～6]。血清胱抑素C(Cys-C)為腎小球?yàn)V過(guò)率變化的反映指標(biāo)，可參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生及發(fā)展；高尿酸(uric acid，UA)可造成機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞失調(diào)、激活血小板、造成凝血功能異常、形成血栓；T細(xì)胞亞群具有維持機(jī)體免疫平衡作用，其功能失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞炎癥因子釋放，損傷血管壁，造成動(dòng)脈粥樣硬化。但目前，臨床關(guān)于血清Cys-C、UA、T細(xì)胞亞群與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系及機(jī)制研究報(bào)道較少?；诖?，本研究探討血清Cys-C、UA、T細(xì)胞亞群與腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系，并分析其影響因素，以期為腦血管病的預(yù)防提供參考。結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年6月-2021年9月在我院住院的124例腦梗死患者的臨床資料。其中男性74例，女性50例；年齡36～89歲，平均(69.46±6.49)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選病例均符合腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)頭部MRI證實(shí)為腦梗死者；(2)發(fā)病時(shí)間<7 d；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的肝腎功能受損者；(2)急性心肌梗死、心源性腦栓塞者；(3)急慢性感染、惡性腫瘤等疾病者；(4)夾層動(dòng)脈瘤、結(jié)締組織疾病等所致的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄者；(5)近期使用利尿劑、免疫抑制劑及雌孕激素等藥物可能影響患者血清UA、Cys-C水平等者。入選患者均完成頭部MRA或/和CTA檢查，根據(jù)顱內(nèi)大血管近端狹窄程度分為無(wú)狹窄組(36例)、輕度狹窄組(43例)及中重度狹窄組(45例)。

1.2 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 所有患者入院后均行頭部MRA或/和CTA檢查，采用飛利浦1.5T磁共振和飛利浦64排螺旋CT，顯示顱內(nèi)動(dòng)脈情況，包括大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈、后動(dòng)脈及基底動(dòng)脈等。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度依據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈近端狹窄程度進(jìn)行分組：無(wú)狹窄組、輕度狹窄組(狹窄率<50%)、中重度狹窄組(狹窄率≥50%)。

1.3 資料收集 (1)臨床資料：包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、心率，收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(冠心病、高血壓、糖尿病、既往卒中史等)、血糖[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(FIB)。(2)生化指標(biāo)檢測(cè)：患者入院后均抽取外周肘靜脈血3 ml，及時(shí)送至檢驗(yàn)科，高速離心分層(3000 r/min，離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清。血清UA、Cys-C均使用羅氏cobas c702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群(CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 3組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、冠心病史、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c及Hcy水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而3組高血壓發(fā)生率、TC值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 腦梗死患者CysC、UA及T細(xì)胞亞群水平比較 單因素結(jié)果顯示，3組血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞水平無(wú)狹窄組<輕度狹窄組<中重度狹窄組(P<0.05)；CD8+T細(xì)胞水平，無(wú)狹窄組>輕度狹窄組>中重度狹窄組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 腦梗死患者CysC、UA及T細(xì)胞亞群水平比較

2.3 CysC、UA及T細(xì)胞亞群水平與與腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系 Spearman相關(guān)結(jié)果顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞與腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄均呈正相關(guān)(r=0.532、0.666、0.596，P<0.05)；CD8+T細(xì)胞腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.513，P<0.05)。

2.4 腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的多元Logistic回歸分析 以因變量“無(wú)狹窄組”為參考類別，輕度狹窄組及中重度狹窄組相對(duì)于無(wú)狹窄組，“高血壓史、TC、血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞”變量系數(shù)均小于0.001，提示高血壓史、TC、Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞高表達(dá)及CD8+T細(xì)胞低表達(dá)是引起腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的多元Logistic回歸分析

2.5 CysC、UA、T細(xì)胞亞群對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的評(píng)估價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的AUC分別為0.843、0.930、0.885、0.831；以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)作為最佳臨界值，該點(diǎn)預(yù)測(cè)敏感度、特異度：Cys-C為90.6%、65.5%，UA為93.8%、83.3%；CD4+T細(xì)胞為90.6%、72.6%；CD8+T細(xì)胞為69.0%、90.6%，預(yù)測(cè)價(jià)值較好(見(jiàn)表4，見(jiàn)圖1、2)。

表4 CysC、UA、T細(xì)胞亞群對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的評(píng)估價(jià)值

圖1 CysC、UA及CD4+T細(xì)胞對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的ROC曲線

圖2 CD8+T細(xì)胞對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的ROC曲線

3 討 論

腦梗死為是腦血液供應(yīng)障礙所致局部腦組織壞死，是卒中的最常見(jiàn)類型。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄為腦梗死的主要病理基礎(chǔ)，其致腦梗死的機(jī)制表現(xiàn)為：(1)低灌注；(2)斑塊破裂、出血或生長(zhǎng)導(dǎo)致狹窄處血栓形成；(3)斑塊脫落致狹窄部位遠(yuǎn)端栓塞；(4)動(dòng)脈狹窄處斑塊直接壓迫穿支動(dòng)脈導(dǎo)致閉塞。故早期明確及預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄至關(guān)重要[8]。

既往較多研究顯示，高血壓、血脂異常、糖尿病為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，隨臨床研究的深入，較多研究者發(fā)現(xiàn)腎病、高尿酸血癥及免疫抑制等與該病的發(fā)生均有關(guān)。Cys-C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在炎癥的發(fā)生、動(dòng)脈硬化性血管病變的病理發(fā)展過(guò)程中均具有重要作用。有研究指出，Cys-C水平升高為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素，其可對(duì)血管平滑肌的遷移及增殖產(chǎn)生直接誘導(dǎo)作用，且其巰基氧化過(guò)程可生成大量氧自由基，氧化低密度脂蛋白，使泡沫細(xì)胞形成增多，增厚血管內(nèi)膜，導(dǎo)致管腔硬化狹窄[9，10]。另劉科等[11]文獻(xiàn)報(bào)道，Cys-C其降解產(chǎn)物均可對(duì)粒細(xì)胞的吞噬及趨化功能產(chǎn)生干預(yù)作用，進(jìn)一步誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。本研究中，腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組的血清Cys-C顯著低于狹窄組，且Cys-C水平隨狹窄程度的加重而升高。另多元Logistic回歸顯示，相對(duì)于無(wú)狹窄組，輕度狹窄組及中重度狹窄組血清Cys-C變量系數(shù)均具有顯著性。該結(jié)果與陶飛等[12]報(bào)道的結(jié)果具有一致性，提示Cys-C高表達(dá)是引起腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，高尿酸血癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，UA為體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)物。文獻(xiàn)證實(shí)，高尿酸血癥與飲酒、肥胖、腎病及代謝綜合征等密切相關(guān)；其水平升高不僅可增加腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且也是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的危險(xiǎn)因素之一[13]。本研究中，血清UA水平顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組顯著低于狹窄組，且UA水平隨狹窄程度的加重而升高；多元Logistic回歸顯示，高UA為腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。推測(cè)其機(jī)制為：(1)高UA水平可促發(fā)脂質(zhì)氧化，并產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)膜平滑肌增生及纖維化損傷，促使顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性硬化發(fā)生；(2)高UA可激活血小板功能，致使機(jī)體凝血異常，形成血栓，造成斑塊破裂，增加顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄腦梗死風(fēng)險(xiǎn)；(3)高UA水平可激活白細(xì)胞，促進(jìn)其黏附及聚集，釋放炎癥因子，損傷血管壁，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[14]。

動(dòng)脈粥樣硬化也與T細(xì)胞具有一定的相關(guān)性[15]。T細(xì)胞可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個(gè)亞群，T細(xì)胞亞群具有維持機(jī)體免疫平衡作用。本研究中，顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組患者的CD4+T細(xì)胞少于狹窄組，CD8+T細(xì)胞多于狹窄組；且Logistic回歸顯示，CD4+T細(xì)胞增多及CD8+T細(xì)胞減少是引起腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。以上結(jié)果提示，CD4+T細(xì)胞激活及CD8+T細(xì)胞抑制可能共同參與腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，CD4+T細(xì)胞可對(duì)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而活化并增殖CD4+T細(xì)胞，經(jīng)胞間相互作用后，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放并作用于巨噬細(xì)胞，激活后形成免疫活性細(xì)胞，并經(jīng)催化作用沉積于動(dòng)脈壁中，損害動(dòng)脈壁；而CD8+T細(xì)胞可通過(guò)粒酶途徑特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子死亡，降低血管壁損傷[16]。

《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》[17]明確指出：腦梗死發(fā)病率的降低關(guān)鍵在于預(yù)防，其中一級(jí)預(yù)防為重點(diǎn)內(nèi)容，主要表現(xiàn)為腦梗死危險(xiǎn)因素的早期明確及干預(yù)。而本研究中，高血壓、血脂異常、高Cys-C、高UA及CD4+T細(xì)胞升高、CD8+T細(xì)胞降低均為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素；ROC曲線顯示，血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的預(yù)測(cè)均具有一定價(jià)值。故臨床可加強(qiáng)控制及監(jiān)測(cè)，以降低顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率。

綜上所述，血清Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞升高及CD8+T細(xì)胞降低為腦梗死顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素，且隨顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的加重，Cys-C、UA、CD4+T細(xì)胞升高，CD8+T細(xì)胞降低。本研究不足之處為單中心的回顧性研究，且樣本量較小，可能存在一定程度的偏倚，有待開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性的進(jìn)一步研究。