泛基因型與特異基因型DAAs方案精準治療基因1b型慢性丙型肝炎患者療效對比分析*

柴曉哲，朱霞峰，駱成林，王少峰

慢性丙型肝炎(CHC)是由丙型肝炎病毒(HCV)感染所導致的慢性傳染性疾病，全球HCV感染發生率在3%左右，新發CHC患者約為3.5萬例/年，CHC呈全球流行趨勢[1-3]。CHC共有6種基因型，其中基因1b型是我國CHC的主要感染類型，約占CHC患者的56%左右[4]。若不及時治療，CHC患者可逐漸發展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至是肝癌[5，6]。目前，直接抗病毒藥物(DAAs)是國際丙型肝炎防治指南[7]推薦的主要治療方案，主要包括泛基因型和特異基因型DAAs治療方案。泛基因型DAAs對6種基因型CHC患者均有效，特異基因型DAAs治療僅對特定基因型患者有效。我國DAAs上市相對較晚，雖然目前國內已有DAAs方案治療基因1b型CHC患者的相關報道[8，9]，但應用DAAs方案精準治療CHC患者的資料還相對有限。本研究比較了泛基因型與特異基因型DAAs方案治療基因1b型CHC患者的療效差異，以為臨床抗病毒治療CHC患者提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年1月～2020年6月我院診治的基因1b型CHC患者75例，男42例，女33例；年齡為38～65歲，平均年齡為(46.9±7.2)歲。診斷符合《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)[10]的標準。CHC病程為3～10年，平均病程為(5.7±1.1)年；血清HCV RNA水平為3.0～8.3 lgIU/mL，平均為(6.1±1.0)lg IU/mL。排除標準：①伴有肝外梗阻性黃疸、自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損傷或合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒感染者；②伴有嚴重的心血管疾病、消化性潰瘍、肝癌等惡性腫瘤者；③合并重要器官功能障礙者、妊娠或哺乳期婦女；④存在肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化的嚴重并發癥者；⑤伴有藥物濫用史、肝部手術史、近6個月內有α-干擾素治療史者；⑥其他基因型CHC患者；⑦參加其他臨床試驗、服用影響DAAs代謝藥物者；⑧依從性差者。將患者分成兩組，兩組性別、年齡、CHC病程和病情資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。所有研究對象簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予對照組泛基因型DAAs方案：19例口服索非布韋/維帕他韋(丙通沙，愛爾蘭Gilead Sciences Ireland UC公司，注冊證號H20180024)1片/d，15例口服索磷布韋(愛爾蘭Gilead Sciences Ireland UC，注冊證號 H20170365)400 mg/d，達拉他韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字J20171011)60 mg/d；給予研究組特異基因型DAAs方案：23例口服艾爾巴韋/格拉瑞韋(MSD International GmbH公司，注冊證號H20180017)50 mg/100 mg/d，18例口服奧比帕利(Fournier Laboratories Ireland Limited，注冊證號H20170366)300 mg/d，口服達塞布韋(愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.公司，注冊證號 H20170367)250 mg，2次/d。所有患者均持續治療12周，觀察和隨訪療效。

1.3 檢測方法 使用濟南澤凱醫療器械有限公司生產的URIT-8401型全自動生化分析儀檢測血生化指標(合肥萊爾生物科技有限公司)；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HCV RNA水平(中山大學達安基因股份有限公司)。

1.4 療效評價標準[11]超快速病毒學應答(SRVR)：治療第1周時血清 HCV RNA 定量檢測<1000 IU/ml；快速病毒學應答(RVR)：治療第4周時血清 HCV RNA 定量檢測<1000 IU/ml；早期病毒學應答(EVR)：治療第12周時HCV RNA定量檢測<1000 IU/ml；持續病毒學應答(SVR)：持續治療12周后停藥隨訪12周時血清HCV RNA 定量檢測小于<1000 IU/ml。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 在治療前和治療12周末，兩組血清AST、ALT和TBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組療效比較 兩組SRVR、RVR、EVR和SVR比較，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3 不同方案治療的CHC患者療效比較 不同方案治療的CHC患者SRVR、RVR、EVR和SVR比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.4 兩組治療期間不良反應情況 在治療期間，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，表4)。

表1 兩組肝功能指標比較

表2 兩組療效(%)比較

表3 不同DAAs方案治療患者療效(%)比較

表4 兩組治療期間不良反應發生率(%)比較

3 討論

抗病毒治療CHC患者的效果與丙型肝炎病毒基因型密切相關，這一結論已得到國內外專家學者的證實，是目前臨床公認的論點[12-14]。過去，常用治療CHC患者的方案為α-干擾素聯合利巴韋林，但接受該治療方案患者獲得的SVR低[15]，抗病毒治療效果不理想。DAAs是近年來發明的治療CHC患者的新型藥物，可靶向抑制病毒增殖，適用范圍廣、治療周期短，治愈率高，但對CHC患者感染病毒基因型有嚴格的要求，價格也較為昂貴[16]。目前，臨床常用的DAAs方案有泛基因型和特異基因型，國內已有DAAs方案治療基因1b型CHC患者的相關報道[8，9]，但國內DAAs上市時間短，DAAs治療基因1b型CHC患者的資料還有限，CHC患者接受DAAs方案治療的效果尚不明確。本研究旨在對比觀察應用泛基因型與特異基因型DAAs方案精準治療基因1b型CHC患者的療效，以便為治療CHC患者提供經驗依據。

泛基因型DAAs對6種基因型感染的CHC患者均有效，而特異基因型DAAs治療僅對特定基因型有效。本研究對照組34例基因1b型CHC患者接受泛基因型DAAs，而研究組41例基因1b型CHC患者接受特異基因型DAAs治療，兩組均持續治療12周后觀察療效，結果兩組患者肝功能指標均有顯著改善，兩組肝功能指標如AST和ALT比較差異均無統計學意義，說明特異基因型DAAs與泛基因型DAAs治療基因1b型CHC患者均可改善患者肝功能指標，兩種DAAs治療效果相近。在抗病毒治療過程中，觀察病毒學應答率是考核療效的最好指標，血清HCV RNA載量低表示丙型肝炎病毒復制降低、傳染性減弱。DAAs通過抑制丙型肝炎病毒逆轉錄酶的活性抑制丙型肝炎病毒復制，具有起效快，抵制病毒復制能力強，具有低耐藥等特點[17，18]。本研究結果顯示針對感染基因1b型CHC患者，無論采用泛基因型DAAs或特異基因型DAAs治療方案均可獲得滿意的病毒學應答，EVR和SVR均可達到100.0%。兩組患者治療12周時血清HCV RNA均全部陰轉。Brown RS Jr[19]et al和Lampertico P et al[20]研究結果同樣提示采取DAAs治療方案的高效。本研究觀察的75例基因1b型CHC患者接受泛基因型DAAs或特異基因型DAAs治療期間不良反應發生極少，常見的不良反應[21]，如皮疹、頭暈和消化道癥狀等，不良反應癥狀輕微，常規對癥處理可好轉，不影響治療療程的完成和療效，患者耐受性良好。CHC患者分布區域不均，受醫療資源的限制，部分地區CHC患者明確檢測基因分型難以普及，部分學者[22]認為應用泛基因型DAAs治療方案可簡化診斷、治療、監測流程。但是，不同基因型CHC患者的病情可能存在一定的差異，DAAs治療前行基因分型檢測有益于臨床判斷病情、給予患者個體化的治療方案，預測治療效果。DAAs藥物價格相對昂貴，治療的成本-效益分析仍是目前臨床面臨的重要考量之一。

綜上所述，應用泛基因型與特異基因型DAAs方案精準治療感染基因1b型CHC患者療效相似，均可實現高的病毒學應答率，且安全性良好。本研究觀察時間尚短，后期還需進一步開展多中心和大樣本量的臨床試驗，延長觀察時間，以進一步驗證本研究的結論。在治療過程中，常規觀察患者對治療的反應，監測血細胞、生化和病毒學指標變化，及時處理不良反應，對保證治療的順利進行很有必要。