糖尿病與非酒精性脂肪性肝病*

年福臨，魯曉嵐

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]，組織病理學(xué)特征從肝組織單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，再到晚期纖維化和肝硬化的嚴(yán)重階段。新的國際專家共識(shí)將NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)，更強(qiáng)調(diào)了代謝因素在發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由多種病因引起的以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其特征是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙。DM與NAFLD之間互為因果，共同促進(jìn)疾病進(jìn)展。DM可增加NAFLD進(jìn)展期肝病的風(fēng)險(xiǎn)，NAFLD也可增加DM并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解兩者之間的復(fù)雜關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制，能夠進(jìn)行更優(yōu)質(zhì)的疾病管理，減輕社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)。

1 流行病學(xué)

NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，已經(jīng)超越病毒性肝炎成為全球最常見的肝臟疾病[2]，影響著全球四分之一的人口。最新研究報(bào)告顯示，約有10.5%全球成年人罹患DM[3]。NAFLD是2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)最常見的慢性肝病，也有學(xué)者將其看作是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。IR是T2DM的標(biāo)志，肝臟脂肪沉積可作為IR強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。有研究表明，在平均隨訪3.7年里，在3萬人群中發(fā)現(xiàn)1486名個(gè)體發(fā)生了T2DM，且BMI為25.0 kg/m2是T2DM發(fā)展的截?cái)帱c(diǎn)[5]。最近的一項(xiàng)Meta分析指出，在全球DM患者中NAFLD患病率為55.5%，NASH患病率為37.3%[6]。DM與NAFLD之間的作用雙向且復(fù)雜。高血糖可誘導(dǎo)脂肪從頭生成和肝臟纖維化等各個(gè)過程。在老年人群的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，9年隨訪時(shí)間內(nèi)NAFLD組發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)是非NAFLD組的2.76倍，且自第5年起NAFLD組T2DM累計(jì)發(fā)病率顯著升高，提示老年人群NAFLD也是T2DM發(fā)病的遠(yuǎn)期獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。在NAFLD的多重打擊學(xué)說中，肥胖、IR和T2DM則是NAFLD進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。與未患DM人群比，DM患者發(fā)生肝病的風(fēng)險(xiǎn)比增加，血糖每升高1 mmol/L，NAFLD、肝硬化、酒精性肝病和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別升高1.07倍、1.07倍、1.10倍和1.04倍[8]。肝臟脂肪變性、炎癥、合并存在的高血脂血糖和高凝狀態(tài)可能通過惡化IR等因素增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。在1型糖尿病(diabetes mellitus type 1，T1DM)合并NAFLD患者，神經(jīng)病變發(fā)生率是未患NAFLD的6倍[9]。T2DM患者肝纖維化的肝臟硬度也與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。同樣地，晚期肝纖維化也被證明是T2DM患者發(fā)生蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

2 NAFLD與T2DM相互促進(jìn)機(jī)制

2.1 IR NAFLD與T2DM聯(lián)系的中樞環(huán)節(jié)是IR。IR的實(shí)質(zhì)是外周組織對(duì)胰島素的敏感性降低，也被認(rèn)為是進(jìn)展為NAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因素[12]。激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive lipase，HSL)是脂肪動(dòng)員過程中的關(guān)鍵酶，受到胰島素的調(diào)節(jié)。在IR狀態(tài)下，胰島素的抑制作用減弱，脂肪不斷水解，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)增多，超過肝臟代償能力即可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。脂質(zhì)沉積除了能引起脂肪細(xì)胞缺氧導(dǎo)致慢性炎癥外，還可激活巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子作用于胰島素靶細(xì)胞，影響胰島素受體底物磷酸化，進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，加重IR[13]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c)與碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate-responsive element-binding protein，ChREBP)都是肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控基因。T2DM患者高血糖與高胰島素血癥分別通過ChREBP和SREBP-1c誘導(dǎo)肝臟從頭脂肪生成，增加肝臟脂肪酰輔酶A的合成[14]。NAFLD患者體內(nèi)升高的FFA水平對(duì)糖代謝產(chǎn)生負(fù)面影響，促進(jìn)糖異生，加重IR，而T2DM也因?yàn)镮R的存在，一方面升高FFA，另一方面調(diào)控脂質(zhì)代謝基因而共同增加肝臟脂肪的從頭合成，形成相互交織的惡性循環(huán)。

2.2 脂肪組織功能障礙 脂肪組織功能障礙是T2DM和NAFLD疾病進(jìn)展過程中的觸發(fā)因素。肝臟脂肪酸酯化為TG在很大程度上依賴于向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)的FFA，而不是肝臟胰島素信號(hào)[15]。脂肪組織功能障礙也涉及脂肪因子和細(xì)胞因子釋放失調(diào)，從而促進(jìn)DM、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[16]。這些促炎脂肪因子可激活c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和NF-κB通路，促進(jìn)全身IR和炎癥的發(fā)生。脂聯(lián)素作為外周血含量最高的脂肪因子，發(fā)揮著胰島素增敏、抗炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。脂聯(lián)素的循環(huán)水平與纖維化進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)，低循環(huán)水平的脂聯(lián)素與T2DM的發(fā)生有關(guān)[17]。新的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體PH結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸的重復(fù)蛋白磷酸酶2(PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase 2，PHLPP2)表達(dá)升高，而PPARα活性和脂聯(lián)素分泌卻降低，脂肪酸氧化減少。在特異性敲除PHLPP2基因小鼠發(fā)現(xiàn)了更高的血清脂聯(lián)素水平，從而對(duì)肥胖相關(guān)疾病產(chǎn)生保護(hù)作用[18]。脂肪因子Gremlin-1對(duì)脂肪組織、肌肉和肝細(xì)胞胰島素信號(hào)產(chǎn)生負(fù)面影響，被認(rèn)為與T2DM和NAFLD的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴NASH患者肝組織Gremlin-1 mRNA水平顯著高于單純肝脂肪變性患者[19]。脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白 (adipocyte fatty binding protein，AFABP) 是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白。循環(huán)AFABP水平與代謝綜合征有關(guān)，也是T2DM進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。AFABP可通過增加肝星狀細(xì)胞TGF-β1的產(chǎn)生促進(jìn)肝纖維化，而抑制AFABP可緩解小鼠NASH和肝纖維化，提示AFABP可作為NAFLD和T2DM的潛在治療靶點(diǎn)[20]。

2.3 炎癥、應(yīng)激和線粒體功能障礙 NAFLD和T2DM的發(fā)生發(fā)展與炎癥息息相關(guān)，主要涉及NF-κB和JNK通路。近年來，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是DM的原因之一，肥胖型NAFLD患者持續(xù)存在炎癥反應(yīng)。TNF-α不但是其中的經(jīng)典炎性因子，同時(shí)也是致IR的因素之一。通常，炎癥與氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙伴隨存在，可激活肝星狀細(xì)胞纖維化反應(yīng)，促進(jìn)NASH和肝硬化的發(fā)生發(fā)展[21]。JNK通路是MAPK家族的重要分支，過量的FFA經(jīng)線粒體代謝后產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，破壞線粒體膜和DNA，損傷胰島細(xì)胞，產(chǎn)生脂毒性產(chǎn)物而激活JNK通路[22, 23]。相關(guān)研究證明，JNK通路能夠直接抑制胰島素受體底物磷酸化而影響胰島素作用，也可抑制PPARα轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)堆積[24]。NAFLD患者肝臟脂肪變性和持續(xù)的炎性狀態(tài)影響了正常的糖代謝過程，促進(jìn)IR和T2DM的發(fā)生。相應(yīng)地，IR的存在最終也會(huì)作用于炎癥通路，致使NAFLD的發(fā)生，形成惡性循環(huán)。

2.4 肝細(xì)胞因子與腸道菌群肝細(xì)胞因子在NAFLD和T2DM患者病情進(jìn)展過程中也扮演著重要的角色。胎球蛋白A(fetuin-A，F(xiàn)A)是由肝臟分泌的胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，其血清水平與肝臟脂肪堆積呈正相關(guān)，也與T2DM風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[25]。成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor, FGF21)可通過ERK1/ERK2的激活促進(jìn)葡萄糖在脂肪細(xì)胞的攝取。當(dāng)NAFLD患者肝細(xì)胞變性明顯時(shí)，血清FGF21水平也隨之升高，但此時(shí)后者抑制脂肪細(xì)胞脂解的作用卻減弱，因此NAFLD患者也可能存在FGF21抵抗[26]。此外，腸道菌群的作用在多種疾病中已被證實(shí)。與健康人群比，NAFLD合并T2DM患者腸菌結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著的改變，血清炎性因子水平明顯增加[27]。T2DM患者腸屏障功能受損，黏膜通透性增加導(dǎo)致脂多糖增多，后者則是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)要素，通過激活Toll樣受體(TLR)通路導(dǎo)致慢性炎癥和IR，加速NAFLD形成。因此，腸菌失調(diào)可能是T2DM和NAFLD患者共同的危險(xiǎn)因素。

3 促進(jìn)NAFLD相關(guān)肝癌進(jìn)展

根據(jù)18萬人群的真實(shí)世界研究結(jié)果，糖尿病是HCC最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[28]。與無代謝癥狀的患者比，DM使NAFLD進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)高出2.6倍，也是最高的危險(xiǎn)因素[29]。與非DM組比，在2年內(nèi)，DM患者發(fā)展成HCC的多變量風(fēng)險(xiǎn)比為2.96，2～10年內(nèi)升至6.08，10年及以上則達(dá)到7.52[30]。IR和過量的FFA可促進(jìn)炎癥發(fā)展，氧化應(yīng)激和靶器官功能障礙，最終誘導(dǎo)癌變。ROS水平升高能夠損傷DNA，導(dǎo)致基因突變，誘導(dǎo)腫瘤生成。DM能夠影響固有免疫和獲得性免疫，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)，免疫功能受損[31]，惡性細(xì)胞即可逃避免疫監(jiān)視。長期使用MCD飼喂的小鼠肝內(nèi)CD8+淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞被激活[32]，當(dāng)進(jìn)展至NASH階段時(shí)肝內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞減少[33]，驅(qū)動(dòng)NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)生。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和IGF-2能刺激細(xì)胞生長、抑制凋亡。DM患者IR狀態(tài)和高胰島素血癥減少了IGF結(jié)合蛋白水平，對(duì)IGF-1和IGF-2的利用率提高，影響細(xì)胞增殖和凋亡失衡，誘發(fā)腫瘤形成[34]。腸菌失調(diào)在肝癌發(fā)生過程中也扮演著重要的角色。菌群失調(diào)可升高ROS水平而損傷DNA，增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。革蘭陽性菌細(xì)胞壁成分脂磷壁酸也與脫氧膽酸協(xié)同刺激TLR2通路，誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX2)過表達(dá)，抑制抗腫瘤免疫[36]。

4 GLP-1與FXR交叉關(guān)系

胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種主要由腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的腸道促胰島素，能夠改善胰島素敏感性，在血糖調(diào)控方面起著重要作用。由于GLP-1的多重促代謝作用，越來越多的研究聚焦于其與NAFLD的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，212例NAFLD患者血清GLP-1水平降低，與IR呈負(fù)相關(guān)[37]。GLP-1能夠激活A(yù)MPK通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平而延緩NAFLD的進(jìn)展。巨噬細(xì)胞在NAFLD慢性炎癥過程中也發(fā)揮著重要作用，且受到GLP-1的調(diào)控[38]。過表達(dá)GLP-1可致使巨噬細(xì)胞從促炎M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譓2表型[39]。研究表明，GLP-1類似物利拉魯肽可顯著改善高脂飼喂小鼠血清肝酶學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)肝組織ATGL/Sirt1信號(hào)表達(dá)，改善肝臟脂質(zhì)沉積和炎癥因子水平[40]。法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是一種以膽汁酸為天然配體的轉(zhuǎn)錄因子，負(fù)責(zé)維持或參與機(jī)體膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡、糖脂代謝紊亂和胰島素信號(hào)通路。許多研究結(jié)果均表明膽汁酸和FXR失衡是NAFLD患者代謝特征之一。腸FXR能夠調(diào)控腸內(nèi)神經(jīng)酰胺分泌。NAFLD患者體內(nèi)神經(jīng)酰胺水平升高加強(qiáng)了SREBP-1c等脂肪酸合成基因表達(dá)[41]。應(yīng)用特異性腸FXR拮抗劑可改善此過程誘導(dǎo)的肝臟脂肪沉積。FXR特異性拮抗劑HS218可通過阻止FXR與PGC-1α啟動(dòng)子的結(jié)合抑制糖異生[42]。但也有研究發(fā)現(xiàn)腸道FXR激動(dòng)劑可改善T2DM小鼠的IR狀態(tài)。這些結(jié)果表明FXR激動(dòng)劑或拮抗劑均可參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示不同階段、不同條件或者不同部位的FXR作用可能不同，甚至相反，仍需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

肝臟是調(diào)節(jié)糖脂代謝的重要組織，也是胰島素發(fā)揮作用的主要靶器官。在各種肝臟疾病中，NAFLD最常與DM伴隨發(fā)生，兩者有著相似的發(fā)病機(jī)制，相互交織加速危害。NAFLD被視為DM流行的驅(qū)動(dòng)力和結(jié)果，DM同樣促進(jìn)NAFLD相關(guān)肝癌的進(jìn)展和發(fā)生終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1和FXR在維持糖脂代謝平衡方面也有著十分復(fù)雜的交叉關(guān)系，進(jìn)一步研究有利于臨床藥物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。良好的血糖控制和減重是防治疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，患者尚需嚴(yán)密檢測(cè)肝臟病變程度和DM并發(fā)癥，避免不良結(jié)局。