134例替加環(huán)素致藥物性肝損傷老年患者臨床特征回顧性分析

楊海華，周 聰，沈國強，尤曉紅，孟 玲

替加環(huán)素是一種新型的廣譜抑菌藥物，與四環(huán)素結(jié)構(gòu)相似，但替加環(huán)素的D環(huán)甘氨酰環(huán)基團能夠產(chǎn)生空間位阻，使細菌對其克服外排泵和核糖體耐藥機制失效而不易產(chǎn)生耐藥[1，2]。臨床主要應(yīng)用替加環(huán)素治療軟組織感染、腹腔感染和復(fù)雜的皮膚感染患者，對大多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌、非典型致病菌和厭氧菌具有較強的抗菌活性[3，4]。此外，替加環(huán)素在獲得性肺炎、燒傷、腫瘤等重癥疾病患者也獲得了良好的治療效果[5]。然而，由于多重耐藥菌的泛濫和危重癥患者疾病本身的影響，導(dǎo)致替加環(huán)素在患者體內(nèi)藥物分布、代謝和排泄過程發(fā)生改變，部分患者在應(yīng)用替加環(huán)素治療過程中容易發(fā)生肝功能損傷[6，7]。當(dāng)前，臨床對替加環(huán)素致肝損傷的報道主要為個案報道，缺乏系統(tǒng)性分析。本研究回顧性分析了我院收治的134例應(yīng)用替加環(huán)素導(dǎo)致的藥物性肝損傷(DILI)老年患者的臨床資料，以總結(jié)其臨床特征供臨床用藥時參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年～2020年我院收治的應(yīng)用替加環(huán)素導(dǎo)致的DILI老年患者134例，男73例，女61例；年齡為60～82歲，平均年齡為(70.6±11.4)歲。符合2013年美國FDA發(fā)布的《藥物性肝損傷指南介紹-醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)上市前的臨床評估》[8]中規(guī)定的肝損傷診斷標準，接受替加環(huán)素治療5～56 d，平均為(15.4±2.5)d。參照歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會不良反應(yīng)判定標準評定不良反應(yīng)，①替加環(huán)素用藥與患者不良反應(yīng)事件的發(fā)生是否有合理的時間關(guān)系；②出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否與替加環(huán)素已知的不良反應(yīng)相符合；③停止用藥后或者減少藥物劑量后，之前出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否減輕或消失；④再次應(yīng)用替加環(huán)素后，之前出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)；⑤出現(xiàn)的不良反應(yīng)能否用合并用藥的作用、患者病情的進展和其他治療的影響來解釋。根據(jù)上述5條評價標準進行相關(guān)性判定，若①～⑤均評價為是，則關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”；若①②③⑤評價為是，則關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”；若①～③評價為是，則聯(lián)性評價為“可能”；不符合上述任何一條者，則評價為“可能無關(guān)”。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。排除標準：其他原因引起的肝損傷、血液性系統(tǒng)疾病、精神疾病、替加環(huán)素用藥過敏。

1.2 資料收集 收集所有患者性別、年齡、住院科室、基礎(chǔ)疾病、感染部位、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果和用藥情況。血生化指標變化和常規(guī)病因?qū)W檢測結(jié)果等。

1.3 替加環(huán)素用藥方案 將替加環(huán)素100 mg溶于0.9%氯化鈉溶液250毫升中靜脈滴注，1次/d。在維持治療時，將替加環(huán)素減半或減至25 mg/d。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 見表1。

2.2 感染部位 本組患者感染部位見表2。

2.3 病原學(xué)培養(yǎng)與鑒定情況 本組患者病原學(xué)培養(yǎng)和鑒定結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌占比較高，見表3。

表1 134例DILI患者基本資料

表2 134患者感染部位

表3 病原學(xué)鑒定情況

2.4 肝功能指標變化情況 大多患者在用藥1 w后開始出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)，在2 w時達到高峰，停藥后1 w肝功能指標顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05，表4)。

表4 肝功能指標變化

2.5 處理與轉(zhuǎn)歸 對所有肝功能異常患者，給予護肝藥物對癥治療。由于發(fā)現(xiàn)肝損傷早并及時停藥和處理，肝酶恢復(fù)正常時間為5～33 d，平均為(14.6±2.3)d；130例痊愈，3例因感染未控制轉(zhuǎn)院治療，1例多臟器功能衰竭患者于用藥14 d后因病情加重死亡。

3 討論

替加環(huán)素是一種廣譜、高效的新一代抗菌藥物，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等泛耐藥致病菌具有很強的抗菌活性，在復(fù)雜腹腔感染和重癥監(jiān)護患者具有顯著的抑菌效果[9，10]。此外，替加環(huán)素用藥不受年齡、性別和種族的影響，與其他抗菌藥物相比具有無法比擬的優(yōu)勢[11]。然而，由于抗生素的濫用，導(dǎo)致多重耐藥菌泛濫，而部分患者使用替加環(huán)素容易發(fā)生肝功能異常不良反應(yīng)，使得替加環(huán)素在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性[12]。因此，分析替加環(huán)素致患者肝功能異常的特征對于指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，134例患者中男性占54.5%，女性占45.5%，男性略高于女性，可能與抽樣樣本中男性患者較多有關(guān)。在相關(guān)文獻報道中，暫無性別因素影響替加環(huán)素用藥的資料[13]。年齡分布中≥70歲患者占58.2%，<70歲患者占41.8%，說明年齡越大，患者使用替加環(huán)素治療出現(xiàn)肝損傷的可能性越大。分析原因為老年患者身體各器官機能衰退，且年齡越大，機體肝功能相對較差，對替加環(huán)素的清除代謝能力減弱。所屬科室分布中主要為重癥監(jiān)護病房、呼吸科和創(chuàng)傷骨科，分別為34.3%、28.4%和16.4%。替加環(huán)素用法主要為50 mg q12h，占60.5%。按說明書用藥方案，替加環(huán)素為首劑為100 mg，以后按 50 mg q12h[14]。本組療程主要為≤3周，占64.2%。由于患者疾病嚴重程度和治療期間恢復(fù)狀態(tài)的差異，替加環(huán)素用藥療程應(yīng)結(jié)合患者具體情況而定。若患者出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)時，應(yīng)立即停止用藥。本研究中聯(lián)合用藥主要為頭孢哌酮/舒巴坦，占94.8%。相關(guān)研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療鮑曼不動桿菌優(yōu)于單藥方案，頭孢哌酮/舒巴坦對鮑曼不動桿菌具有天然抗菌活性，進而增強抑菌效果[15]。替加環(huán)素的臨床適應(yīng)證和主治疾病主要為重癥監(jiān)護病房肺部感染性疾病患者。由于危重癥患者存在多重感染，機體免疫功能降低，在治療過程中進行的侵入性操作、鎮(zhèn)靜劑和抑酸藥物可能會加重患者感染，治療不當(dāng)容易產(chǎn)生多重耐藥，而替加環(huán)素對多種耐藥菌具有較高的抗菌活性[16，17]。本組患者感染部位主要為肺部感染、骨關(guān)節(jié)感染、腹腔感染，說明替加環(huán)素治療這類患者是合適的。對病原學(xué)培養(yǎng)和鑒定結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌占比較高，分別為32.8%、24.6%和17.2%。針對多重耐藥細菌感染患者，臨床抗菌用藥多采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、碳青霉烯類等多種藥物聯(lián)合治療，以增強抑菌效果。本組在應(yīng)用替加環(huán)素治療1 w后，開始出現(xiàn)肝功能異常，在治療2 w達到高峰，在停藥后1 w血清TBIL、AST、ALT、ALP、GGT水平逐漸恢復(fù)。替加環(huán)素及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽道排除，經(jīng)肝臟排至膽汁的藥物或代謝產(chǎn)物可能引發(fā)肝臟損傷[18，19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大劑量使用替加環(huán)素能夠使血清TBIL、AST、ALT水平升高，減少用藥或停止用藥后，血清TBIL、AST、ALT水平降低[20]。因此，臨床使用替加環(huán)素時應(yīng)詳細分析患者基本病情，酌情用藥，同時加強對肝功能的監(jiān)測，及時給予護肝藥物預(yù)防肝功能損傷。

綜上所述，替加環(huán)素用于老年患者的抗感染治療容易導(dǎo)致患者肝功能異常等不良反應(yīng)。因此，應(yīng)加強對肝功能的監(jiān)測，盡可能地控制用藥風(fēng)險。本研究不足之處在于未對病例進行分層，也缺乏對替加環(huán)素用藥時間差異的比較，仍需進一步擴大樣本量，深入分析替加環(huán)素對患者肝功能損傷的影響因素。