血漿置換序貫雙重血漿分子吸附系統治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效研究*

沈揚林，譚可平，游忠嵐，陳 嬋，陸 暉，甘瓊萍，覃國琦，陸 鵬

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性病毒性肝炎或肝硬化基礎上，出現以凝血機制障礙和黃疸為主要表現的一組臨床癥候群[1,2]，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最多見，是臨床最常見的肝病危重癥[3]。目前，國內常用人工肝治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者，包括血漿置換(plasma exchange，PE)和雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular absorb system，DPMAS)[4]。PE是一種中間型人工肝，采用血漿分離和置換等量新鮮冰凍血漿治療，清除炎性介質、膽紅素和膽汁酸等內源性毒素，還可以清除循環免疫復合物等有害的大分子物質，有效控制病情進展，改善機體的內環境。但PE無法清除血漿水溶性毒素，對肝性腦病等并發癥的改善作用也有限[5]。DPMAS是采用中性大孔樹脂和離子交換樹脂兩種吸附劑聯合進行的血漿吸附治療，可實現協同互補作用，其中陰離子交換樹脂可與膽紅素高效結合，離子交換樹脂可有效吸附與蛋白結合的毒素和炎癥介質，達到清除炎性介質等有害物質，迅速減輕黃疸的目的[6]。既往有報道顯示PE序貫DPMAS治療HBV-ACLF患者療效較好[7]。本研究也對此進行了臨床觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2020年5月陸軍軍醫大學第一附屬醫院和解放軍第923醫院收治的HBV-ACLF患者64例，男39例，女25例；年齡為25～68歲，平均年齡為(48.7±5.17)歲。符合肝衰竭診治指南的診斷標準[8]。納入患者有明確的慢性乙型肝炎病史。排除標準：合并嚴重的心、肺、腎等臟器功能不全；合并甲型、丙型或戊型肝炎；合并藥物性肝損傷、酒精性或非酒精性脂肪性肝病；急性或慢性肝衰竭；合并活動性出血或血流動力學不穩定；合并惡性腫瘤或心理、精神疾病。本組33例患者接受PE治療，31例患者接受PE序貫DPMAS治療，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者護肝、退黃、抗病毒、營養支持和維持水電解質平衡等常規治療。在對照組，給予PE治療，術前，常規給予異丙嗪25 mg、地塞米松5 mg肌肉注射，全程行心電監護，密切監測生命體征。使用優本技術有限公司生產的EC-4A20型膜型血液透析機、德國Fresenius醫藥有限公司提供的Flux P2 dry血漿分離器及其配套管路，建立體外循環通路。設置血液流速為100～120 mL/min，血漿置換量為2000～3000 mL；在觀察組，行PE序貫DPMAS治療，即在PE治療結束后，使用珠海健帆生物科技有限公司提供的BS330一次性血漿膽紅素吸附器和HA330-Ⅱ一次性血液灌流器行雙重血漿吸附。間隔2～3天進行一次，每例進行1～4次，平均2.5次。

1.3 檢測方法 使用德國Siemens公司生產的ADVIA2400型全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用美國沃芬公司生產的ACLTOP700型全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標，計算國際標準化比值(international normalized ratio，INR)；采用ELISA法檢測血清C反應蛋白(c-reactive protein， CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6，上海韻泰信息科技有限公司)；采用雙抗體夾心免疫化學發光法檢測血清降鈣素原(procalcitonin， PCT，上海哈靈生物科技有限公司)。

2 結果

2.1兩組HBV-ACLF患者肝功能指標比較 在治療90 d，序貫組HBV-ACLF患者死亡5例(16.1%)，PE治療組死亡14例(42.4%，P<0.05)；在治療28 d和90 d，序貫組生存的HBV-ACLF患者血清總膽紅素水平顯著低于PE治療組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組HBV-ACLF患者血清炎癥因子水平比較 治療后，序貫組HBV-ACLF患者血清CRP、PCT和IL-6水平顯著低于PE治療組(P<0.05，表2)。

表2 兩組炎癥因子水平比較

2.3 兩組HBV-ACLF患者轉歸情況 在治療90 d，序貫組生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，死亡原因為上消化道出血2例(40.0%)，肝性腦病1例(20.0%)，肺部感染1例(20.0%)，肝腎綜合征1例(20.0%)；PE組生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因為上消化道出血9例(64.3%)，肝性腦病2例(14.3%)，肺部感染2例(14.3%)，肝腎綜合征1例(7.1%，圖1)。

圖1 兩組HBV-ACLF患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

持續的HBV感染在遇到其他致病因素時可加速患者病情發展，引起肝細胞損害，是造成肝衰竭的始動因素。HBV-ACLF患者常因多種因素導致肝細胞壞死，引起血清轉氨酶、膽紅素升高，血清炎癥因子等有害物質過量堆積，造成肝功能和凝血功能障礙，嚴重時可出現多臟器功能衰竭，增加患者死亡的風險[9,10]。抗HBV治療可有效抑制病毒復制，減少病毒在肝細胞間的傳播，使新生肝細胞避免受到HBV感染。目前，臨床多采用PE等非生物型人工肝治療HBV-ACLF患者，并取得了一定的療效[11]，但因PE治療對血清炎癥因子的清除效果較差，其治療的有效性有待進一步提高[12,13]。本研究主要探討了采用PE序貫DPMAS治療HBV-ACLF患者的臨床療效，為臨床治療提供經驗依據。

本研究結果顯示，序貫組HBV-ACLF患者血清總膽紅素水平顯著下降，血清CRP、PCT和IL-6水平顯著低于PE組，說明PE序貫DPMAS可有效改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎癥因子水平，有利于患者病情恢復。HBV-ACLF患者腸道抵抗力下降，致病菌群可通過腸粘膜進入門靜脈系統，誘發機體感染，加重肝功能損害，使炎癥因子水平顯著升高[14-18]。PE可清除血漿免疫球蛋白、免疫復合物、抗體、內毒素和炎癥介質、膽紅素等致病的大分子物質。PE將新鮮血漿、白蛋白、平衡液等血漿代替品回輸進體內，以減輕病理性損害，消除致病物質，是常用的體外循環血液凈化方法。PE可同時補充生物活性物質，有助于提高機體抗病能力[19]。DPMAS可通過吸附器特異性地吸附膽紅素，同時有效清除炎癥因子，在迅速消退黃疸的同時，快速去除大量的毒素和炎癥介質，促進肝功能恢復[20]。所使用的灌流吸附器吸附功能越強，清除能力越好。因此，PE序貫DPMAS治療可提高療效，并減少不良反應[21]。PE聯合DPMAS治療的優勢不僅可節約資源，性價比高，不增加操作難度和繁瑣度，而且提高清除血清膽紅素和毒素的能力，縮短治療療程。DPMAS可減少凝血物質消耗，緩解血漿資源緊缺問題。有報道顯示PE聯合DPMAS治療HBV-ACLF患者療效確切，可降低血清膽紅素水平，提高凝血功能，調節血清細胞因子水平[22，23]，與本研究結果基本一致，說明PE序貫DPMAS治療可通過改善HBV-ACLF患者肝功能和凝血功能，減輕炎癥反應，改善患者內環境，促進肝臟功能的恢復。

本組觀察兩組HBV-ACLF患者90 d臨床轉歸結果顯示，序貫治療組生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，其中死于上消化道出血2例(40.0%)，而PE治療組生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因以上消化道出血(64.3%)和肺部感染(14.3%)為主，提示PE序貫DPMAS治療可明顯提高HBV-ACLF患者治療90 d生存率。HBV-ACLF患者肝功能嚴重受損，蛋白質合成能力和凝血功能下降，可造成出血等嚴重的并發癥。由于進食減少，可導致患者營養攝入不足，出現蛋白質-能量營養不良，增加了患者發生肺部感染的風險。臨床如何降低HBV-ACLF患者蛋白質消耗，提高機體免疫力，降低消化道出血和肺部感染的發生率，還是需要認真研究的。本研究以兩組HBV-ACLF患者90 d生存資料建立Kaplan-Meier生存模型，并進行Log-rank檢驗，結果顯示，序貫治療組90 d生存率為83.9%，顯著高于PE治療組的57.6%，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示PE序貫DPMAS治療可改善HBV-ACLF患者預后。既往研究顯示[24,25]，PE序貫DPMAS治療可降低血清膽紅素和細胞因子水平，改善HBV-ACLF患者總體生存率，與本研究結果基本一致。PE序貫DPMAS治療可能在改善機體內環境方面起了一定的保護作用，能顯著提高HBV-ACLF患者生存率，在沒有更好的治療方法之前，臨床采用PE序貫DPMAS治療仍不失為一種可選擇的方案。

綜上所述，采用PE序貫DPMAS治療可改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎癥因子水平，提高近期生存率。本研究的不足之處在于樣本量不多，且未對不同肝衰竭臨床分期的乙型肝炎肝衰竭患者進行生存期分層分析，后續仍需加大樣本量進行深入的研究。