特利加壓素聯合腹水濃縮回輸術治療肝硬化并發頑固性腹水患者效果研究*

詹惠珍，杜雅欽，王松姣

肝硬化是慢性肝病的終末期病變[1]。據報道，全球每年約有103萬人死于肝硬化，其中我國約有12萬人[2]。起病較為隱匿，發展緩慢，可分為代償期和失代償期肝硬化，前者癥狀較輕，部分患者甚至無癥狀；后者癥狀明顯，且多可出現腹水[3]。據統計，肝硬化并發腹水患者1 a病死率為15%，5 a病死率為44%[4]。同時，隨著肝硬化病程的延長，每年約5%～15%患者經治療后腹水不能消退或復發，被定義為頑固性腹水(refraxtory ascites，RA)，其易引起多種并發癥，患者中位生存時間僅為6～12個月[5]。目前，臨床常采用腹水濃縮回輸術治療RA患者以緩解癥狀，但單用該法治療效果較差，不利于改善預后，因此輔助用藥的綜合治療是提高效果的關鍵[6]。特利加壓素是加壓素衍生物，可在體內代謝產生賴氨酸加壓素，能減少腹水的形成[7]。為提高治療效果，本研究采用腹水濃縮回輸聯合特利加壓素治療肝硬化并發RA患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年5月～2021年5月我院診治的肝硬化并發RA患者62例，男性37例，女性25例；年齡為30～70歲，平均年齡為46.8±5.7歲。診斷符合《肝硬化腹水及相關并發癥的診治指南》[8]的標準：腹水持續>3個月或常規治療后腹水難以消退，腎小球濾過率降低，24 h尿鈉<10 mmol/L。其中乙型肝炎肝硬化47例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化10例；Child-Pugh B級15例，C級47例。排除標準：(1)心、肺、腦、腎功能障礙；(2)惡性腫瘤；(3)對所用藥物過敏；(4)并發腹腔感染；(5)近期有消化道出血史。采用隨機數字表法將患者分為對照組31例和觀察組31例，兩組性別、年齡和病情比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者常規限鈉、合理飲食、利尿、護肝抗感染和補充白蛋白或血漿等治療。給予對照組患者腹水濃縮回輸術治療：用生理鹽水預沖腹水回輸管路，排空膀胱，取仰臥位，在超聲定位后取左側下腹部腹水最深處為腹水輸出穿刺點，在右側鎖骨中線與右側腹中線連線交界處為腹水回輸穿刺點，消毒鋪巾，局部麻醉、穿刺、置管。在左下腹連接正壓泵導管，在右中腹連接負壓泵導管、固定。將正壓泵速度調整為50 mL/min，逐漸提高(最大流速<150 mL/min)；將負壓泵速度調整為正壓的2/3。治療時間為2～3 h；觀察組在對照組治療的基礎上給予特利加壓素(深圳翰宇藥業股份有限公司，國字準藥H20093804)1～2 mg持續靜脈泵入，1次/12 h，連續治療1 w。

1.3 檢測與檢查 使用全自動生化分析儀檢測血生化指標，包括血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，sCr)水平(深圳市希萊恒醫用電子有限公司)；使用三星麥迪遜有限公司生產的XW80A型超聲診斷儀測定門靜脈內徑(diameter of main portal vein，DPV)、脾靜脈內徑(diameter of splenic vein，DSV)、門靜脈血流速度(velocity of main portal vein，VPV)、脾靜脈血流速度(velocity of splenic vein，VSV)；采用WHO生命質量測定簡式量表(Word Health Organization quality of life assessment instrument brief version，WHOQOL-BREF)[9]評估生命質量，包括生理、心理、社會關系和環境，其得分越高，生命質量越好。

2 結果

2.1 兩組腹圍、腹水深度和尿量比較 在治療7 d后，觀察組腹圍、腹水深度低于對照組，24 h尿量高于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝腎功能指標比較 在治療7 d后，觀察組腎功能指標改善顯著優于對照組 (P<0.05，表2)。

2.3 兩組門靜脈系統指標比較 在治療7 d后，觀察組Vpv顯著快于對照組(P<0.05)，而兩組Dpv、Dsv和Vsv比較差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.4 兩組WHOQOL-BREF評分比較 在治療7 d后，觀察組WHOQOL-BREF評分顯著高于對照組(P<0.05，表4)。

2.5 不良反應發生情況 在應用特利加壓素期間，發生腹痛腹瀉5例(1.7%)，頭疼2例(6.5%)。

表1 兩組腹圍、腹水深度和尿量比較

表2 兩組肝腎功能指標比較

表3 兩組門靜脈系統指標比較

表4 兩組WHOQOL-BREF評分比較

3 討論

RA是肝硬化的嚴重并發癥之一，其形成機制較為復雜。由于肝硬化引起的淋巴回流增加、低蛋白血癥、門脈高壓，導致血容量和細胞外液減少，而腹水增多。腹腔積液無法參與血循環，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經系統，降低腎小球濾過率，出現水鈉潴留，產生RA[9-11]，后者不僅影響肝功能，還對腎功能造成負擔，從而影響機體循環功能，引起不同程度的繼發感染，進一步惡化病情。因此，及時有效的治療至關重要[12]。

臨床常采用腹水濃縮回輸術治療RA患者。該方法通過分子交換術，過濾腹水中的有害物質，保留大分子蛋白和巨噬細胞，然后將濃縮腹水回輸腹腔，具有操作簡單、安全性高等優勢，但該手術屬于有創操作，可能增加感染的風險，不利于患者預后，因此需要輔助用藥[13]。特利加壓素是合成加壓素類似物，進入人體后分子中的甘氨酸基團被催化水解，產生抗利尿激素，并與血管平滑肌上的V1受體結合，能收縮內臟血管，使血液流入體循環，增加體循環阻力，因而可改變血流分布，改善腎功能。同時，能降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，增加腎小球濾過率，減少水鈉潴留[14,15]。相關研究顯示，應用特利加壓素能促進腹水吸收，并增加尿量[16]。本研究也證實了這一發現。本研究結果顯示在治療7d后，觀察組腹圍和腹水深度顯著小于對照組，24 h尿量顯著多于對照組，說明腹水濃縮回輸術聯合特利加壓素治療可增加尿量，消退腹水，減小腹圍。特利加壓通過與V1受體結合使內臟血管收縮，增加體循環血容量和腎臟鈉排出，從而減少腹水的形成。同時，通過收縮肝血竇，改善微循環，提高機體血容量，保證腎臟血供，減輕了腎臟壓迫，從而增加尿量。特利加壓素能選擇性地與血管平滑肌上的V1受體結合，收縮毛細血管床，改善肝臟血流和門靜脈壓力[17]。有效循環血量的增加改善了腎血流，從而增加腎小管重吸收，尿量增多。本研究結果顯示在治療7 d后，觀察組血清BUN和sCr水平顯著低于對照組，提示應用特利加壓素聯合腹水濃縮回輸術可改善患者腎功能。特利加壓素能促進腎臟的血液灌注，促進腎臟水鈉排泄，進而減少腹水形成，并減輕腹水對腎臟的影響，從而恢復腎小球功能，改善腎功能[18]。

肝硬化常伴有肝小葉結構的破壞，可壓迫肝血竇，使血管床變形，導致門靜脈壓力增高和外周血管擴張，脾臟靜脈血回流受阻[19]。本研究結果顯示在治療7d后，觀察組VPV顯著快于對照組，說明特利加壓素可改善內臟血循環，提高血流速度。特利加壓素可通過酶消化緩慢釋放進入血流，從而改善腎血液灌注，降低門靜脈壓和腎動脈阻力，改善血流動力學異常，進而改善內臟微循環[20]。研究發現，少數患者在應用特利加壓素后，出現頭疼和腹痛，大便次數增多現象，但經處理，均慢慢消失，總體用藥安全性較高。本研究還發現治療后，觀察組WHOQOL-BREF評分顯著高于對照組，提示采取腹水濃縮回輸術聯合特利加壓素治療可改善患者的生命質量，考慮與該治療改善了血液微循環和腎功能，從而促進腹水消退有關。

綜上所述，采取腹水濃縮回輸術聯合特利加壓素治療肝硬化并發RA患者近期療效比單純進行腹水濃縮回輸術治療要好，可改善腎功能，促進腹水消退，改善生命質量，安全性較好。對于肝硬化并發RA患者，關鍵是損壞的肝臟體積和功能不能滿足機體生命活動，治療的最終解決方法是肝移植。利尿、輸注白蛋白和血漿、大量放腹水和應用特利加壓素等治療只是姑息治療，應及早尋求根本的治療方法。