貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡效果觀察

姜清麗，宋珂欣，張 燕，白艷艷，李學儉，姜 虹

(山東第一醫科大學附屬省立醫院 山東濟南250021)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是風濕免疫科常見病，多發于20～40歲青年女性[1-2]。本病病因至今尚未明確，但研究表明與遺傳、環境、內分泌等因素密切相關[3]。SLE患者早期表現不明顯，嚴重者隨病情發展累及臟器，影響患者生活質量，甚至威脅患者生命安全，及時有效治療，對控制病情極其重要[4-5]。目前沒有根治方法，臨床治療多使用糖皮質激素和免疫抑制劑控制病情進展[6]。但因藥物副作用、患者不耐受或治療效果欠佳，患者常自行停藥，不規律服藥或擅自停藥可加重病情，甚至造成不可挽回的損失[7]。近年來，隨著生物制劑的不斷研發，貝利尤單抗于2011年在FDA成功獲批成為用于SLE的第一個生物制劑，并于2019年在中國獲批上市，應用于臨床。但是目前國內對其臨床療效及安全性觀察研究較局限。基于此，我們整理了我院風濕免疫科2020年5月1日～2021年6月30日住院接受貝利尤單抗治療的11例患者的臨床資料，分析其臨床療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年5月1日～2021年6月30日，在風濕免疫科接受貝利尤單抗治療的住院患者。納入標準：①符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準；②依據貝利尤單抗說明書要求，符合在標準治療基礎上仍具有疾病活動；③心、肺、肝功能檢查未發現異常；④對貝利尤單抗無過敏反應。排除標準：①合并嚴重神經系統病變；②哺乳期或妊娠期。最終納入11例患者，男1例、女10例，年齡15～51(26.45±10.11)歲；病程2～144(41.36±47.79)個月；其中不同程度關節痛3例，皮膚損害2例，水腫2例，蛋白尿2例，發熱2例，乏力1例，頭暈1例，胸痛1例；實驗室檢查結果顯示：抗ds-DNA升高8例，補體3下降7例，補體4下降6例，人血白蛋白下降8例，肌酐增高2例，尿素氮增高2例。入組患者均給予激素和免疫抑制劑(他克莫司、賽可平、紛樂等)治療。

1.2 治療方法 貝利尤單抗(規格120 mg)推薦劑量是10 mg/kg，患者體重(kg)×10 mg=總劑量(mg)。加入生理鹽水250 ml靜脈輸液。前3次治療間隔期2周，后續間隔期1個月。

1.3 用藥護理 本品用凍干粉形式包裝于單次給藥瓶中，應使用復溶和稀釋指南進行無菌操作。建議使用21～25號針頭刺穿瓶塞進行復溶和稀釋。①貝利尤單抗復溶：從冰箱取出貝利尤單抗1支120 mg，于室溫下靜置10～15 min，用無菌注射用水1.5 ml的水流朝向藥瓶一側，以盡量減少泡沫形成；復溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉動藥瓶60 s，每5 min 1次，直至粉末溶解，切勿搖晃，通常在加入無菌注射用水后10～15 min完成復溶，但也可能長達30 min。復溶后的溶液避光保存。②貝利尤單抗稀釋：從250 ml生理鹽水輸液袋中抽出部分液體棄去，隨后將所需相同體積的復溶溶液加入至生理鹽水輸液袋中，倒置輸液袋混合溶液。給藥前肉眼檢查，如果發現顆粒物或變色，則禁用。③貝利尤單抗靜脈輸液給藥：使用精密輸液器，輸液前用生理鹽水沖管，地塞米松5 mg靜脈推注，然后將配置好的貝利尤單抗溶液用輸液泵泵入，注意輸液時間至少1 h，輸液后使用生理鹽水沖管。

1.4 病情評估 患者入院后，詳細詢問有無過敏史，有無腫瘤、結核、感染等病史；全面評估病情，記錄生命體征，抽血化驗。應用貝利尤單抗前后，檢查患者ANA抗體、SM抗體、抗ds-DNA抗體、補體、人血白蛋白、血常規、肝功能、腎功能、免疫球蛋白等指標。判斷患者有無禁忌證。記錄患者體重，并計算貝利尤單抗用量。

1.5 并發癥觀察 輸液治療過程中，嚴密觀察病情變化，應用心電監護儀監測患者生命體征變化，觀察患者血壓及心率變化，詢問患者感受(有無胸悶、皮疹等不適)，判斷有無過敏反應，輸液后仍應繼續觀察病情變化，防止不良反應發生。①過敏反應：靜脈輸液過程中或輸液后數日內，特別是應用貝利尤單抗前2次的患者，嚴密觀察患者有無過敏反應，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、頭痛、頭暈、呼吸困難、低血壓等。一旦發生過敏反應，立即停藥，同時給予抗過敏處理。②感染：觀察患者是否存在發熱、咳嗽、咳痰等上呼吸道感染以及有無尿頻、尿急等尿路感染癥狀。③消化系統反應：觀察患者有無惡心、嘔吐、腹痛、肝功損壞等消化系統相關不良反應。④血液系統反應：觀察患者有無貧血、血小板下降、白細胞降低等表現。⑤神經精神疾病：觀察患者是否存在頭痛、失眠、抑郁、自殺傾向等。

2 結果

2.1 患者治療前后臨床癥狀比較 行貝利尤單抗治療的系統性紅斑狼瘡患者11例，其中行貝利尤單抗治療≥8次者5例、治療5～7次者6例。行貝利尤單抗治療后，關節痛3例減輕，皮膚損害2例好轉，水腫2例減輕，蛋白尿2例好轉，發熱2例體溫降至正常，乏力1例減輕，頭暈1例好轉，胸痛1例減輕。11例患者癥狀均好轉。

2.2 患者治療前后免疫指標比較 治療后，患者狼瘡活動度降低(P<0.01)。治療前抗ds-DNA抗體滴度高8例，治療后7例下降、1例未復查；治療前補體3下降7例，治療后均升高。治療前補體4下降6例，治療后均升高。治療前人血白蛋白下降8例，治療后均升高。治療前肌酐升高2例，治療后2例仍上升。治療前尿素氮升高2例，治療后2例仍上升。具體見表1。

表1 11例患者治療前后免疫指標比較

3 討論

SLE是一種彌漫性累及全身多個系統的自身免疫性結締組織病，多侵染中樞神經系統、肌肉及重要器官，可通過血清中自身抗體及免疫異常診斷[8]。近年來，SLE發病率逐漸上升，我國發病率為0.4%～0.8%，且多發于生育期女性[9]。據統計，我國SLE患者五年生存率和十年生存率分別為98%、84%，而英國十年生存率高達92%[10]。腎衰竭、腦損害和心力衰竭是導致SLE患者死亡的常見原因，對患者生命健康造成巨大威脅，給患者及家庭造成極大痛苦，有些患者同時伴有心力衰竭、腎衰竭、大量腹腔積液等，臨床治療困難。

貝利尤單抗是一種生物制劑，也是目前美國食品藥品監督管理局批準治療SLE的唯一生物制劑。盡管SLE的病因未明，但是目前認為B細胞異常激活是SLE發病過程中關鍵環節，SLE患者體內B細胞處于高度活化狀態，導致機體產生大量的自身抗體[11-12]。B細胞激活因子對B細胞異常激活至關重要[13]。貝利尤單抗是一種完全人源化的免疫球蛋白(Ig)G1-u單克隆抗體，可特異性地與血清中可溶性BAFF結合，阻止其與B細胞表面受體結合，從而抑制B細胞增殖，分化及抗體產生，促進B細胞凋亡，減少血清中自身抗體的產生，實現治療SLE的目的[14]。

本研究對11例接受貝利尤單抗治療的患者進行療效觀察，患者均接受5次及以上貝利尤單抗治療，患者狼瘡活動度、抗ds-DNA抗體、補體4及人血白蛋白水平均改善，且治療前后比較差異有統計學意義(P<0.01)，補體3、肌酐、尿素氮水平亦得到改善，但治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)；表明貝利尤單抗在控制疾病活動的同時能減少激素用量，并且患者耐受性較好，未出現不良事件，安全性較好。但目前貝利尤單抗主要用于輕型患者，本次研究未對重癥患者進行研究，有待將來繼續積累資料。另外，本組觀察例數較少、研究時間較短，有待今后進一步完善。