中等劑量糖皮質激素治療激素敏感腎病綜合征復發患兒的前瞻性隨機對照研究

涂娟 陳朝英 耿海云 李華榮 夏華 林媛 林甜甜 孫金山

（首都兒科研究所附屬兒童醫院腎臟內科，北京 100020）

原發性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒童最常見的腎小球疾病。國外報道兒童腎病綜合征年發病率約1.15/10萬～16.9/10 萬［1］，我國資料顯示，PNS 約占兒科因泌尿系統疾病住院患兒的21%～31%［2］。糖皮質激素（glucocorticoid，GC） 是 治 療PNS 的 一 線 用 藥。80%～90%的初發PNS 患兒經激素治療可獲完全緩解，為激素敏感腎病綜合征（steroid sensitive nephrotic syndrome，SSNS）。但復發現象非常普遍，比例高達76%～93%［1，3］。針對SSNS 復發患兒的治療主要是調整GC用量重新誘導緩解。然而如何選取劑量，既能盡快誘導緩解、減少以后的復發發生，同時又能盡可能地避免不良反應是一個值得重視的問題。目前，國內外的權威指南推薦的治療方案均主張GC加量至足量水平誘導緩解，其制定依據均來源于歐美國家的小樣本臨床研究和專家共識［4-6］。國外有研究報道，SSNS復發患兒接受略低劑量的GC治療，同樣可以使蛋白尿轉陰，且并未增加6 個月內復發的風險［7-8］。類似的治療方案是否適用于中國患兒？亟需相應的臨床研究進行驗證。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年11 月至2019 年12 月在首都兒科研究所附屬兒童醫院腎臟內科住院的臨床診斷為SSNS 復發患兒為研究對象。納入標準：（1）SSNS和復發的診斷標準依據2016 年中華醫學會兒科學分會腎臟學組制定的兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南，SSNS：潑尼松足量［2 mg/(kg·d) 或60 mg/(m2·d)］治療≤4 周尿蛋白轉陰者；復發：連續3 d 的24 h 尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，或晨尿蛋白由陰性轉為3+～4+［5-6］。（2）復發時潑尼松劑量＜0.75 mg/(kg·d)，最大量為20 mg/d（即KDIGO 指南推薦的兒童PNS鞏固維持治療階段的起始GC劑量［4］）。（3）簽署知情同意書。排除標準：出現以下情況之一：（1）符合頻復發或激素依賴標準。（2）存在GC 應用的禁忌證。（3）應用免疫抑制劑，如環磷酰胺、環孢霉素A、他克莫司或嗎替麥考酚酯等。樣本量計算：參考文獻［7-10］報道，設定復發患兒GC 加量治療后總有效率為95%，允許誤差為15%，令α=0.05，計算得每組樣本量為32例。

本研究經首都兒科研究所醫學倫理委員會批準（SHERLL2017018）。

1.2 研究方法

本研究為單中心、前瞻性臨床研究。經納入排除標準篩選的患兒按入組順序號查對隨機數字表，隨機分為2 組，給予不同劑量GC 治療。中量GC組每日給予潑尼松1 mg/kg晨起頓服（最大劑量≤30 mg/d），至尿蛋白轉陰后維持1 周，而后減量至潑尼松1.5 mg/kg隔日晨起頓服，維持4周，以后每2～4周減量至2.5～5 mg/隔日劑量，至停藥。足量GC組每日給予潑尼松2 mg/kg晨起頓服（最大劑量≤60 mg/d），至尿蛋白連續轉陰3 d后改為1.5 mg/kg隔日晨起頓服，維持4 周，以后每2～4 周減量至2.5～5 mg/隔日劑量，至停藥。患兒隨訪6 個月以上，監測身高、體重及有無Cushing 面容、痤瘡、多毛等GC不良反應，并繪制生長曲線［9］，以及行尿常規或尿蛋白定量。終點事件包括：（1）調整GC 劑量后14 d，尿蛋白仍為中度以上蛋白尿，即24 h尿蛋白定量＞25 mg/(kg·d)或多次監測晨尿蛋白＞2+［8，11］。（2）調整GC劑量后4周，尿蛋白仍未轉陰。（3）誘導緩解過程中，出現浮腫明顯加重或血漿白蛋白水平進行性下降。（4）隨訪過程中出現復發。

1.3 統計學分析

應用SPSS 15.0統計軟件對數據進行分析處理。符合正態分布的計量資料，以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料，以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。應用Kaplan-Meier 生存曲線分析不同GC 治療方案下尿蛋白持續陰性的情況。應用logistic 回歸分析確定隨訪6 個月內SSNS 復發的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入SSNS復發患兒67例，其中男49例，女18例，男女比例為2.7∶1；年齡1.5～16.8歲，平均年齡（6±4）歲；PNS病程3～102個月，中位病程20（9，35）個月；隨訪時間6～23個月。起病時臨床分型腎炎型8 例，單純型59 例，其中腎炎型患兒依據病史、體查和輔助檢查，已除外遺傳、代謝、風濕性疾病及感染、藥物、中毒等繼發因素。入組時尿蛋白定量為51.3～216.5 mg/(kg·d)，16例患兒伴有浮腫，當時潑尼松口服劑量為0～20 mg/d。所有患兒均無Cushing 貌、多毛、痤瘡等GC 不良反應。隨機分組后中量GC 組32 例，足量GC 組35例，兩組患兒的性別、年齡和相關臨床指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 中量GC組與足量GC組基線資料的比較

2.2 兩種治療方案對蛋白尿誘導緩解的影響

在接受GC 加量治療4 周內，中量GC 組91%（29/32）轉陰，足量GC 組94%（33/35）轉陰，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.011，P=0.917）。接受兩種治療方案的患兒達到誘導緩解的時間分別為9（4，13）d 和7（6，10）d，兩組比較差異無統計學意義（Z=-0.561，P=0.576）。5 例患兒在誘導緩解期出現終點事件退出研究，其中1例為浮腫加重（中量GC組），4例（中量GC組、足量GC組各2例）為14 d內尿蛋白仍明顯異常（不伴感染等特殊原因），這5例患兒GC初治時尿蛋白轉陰的時間是7～18 d。

2.3 兩種治療方案對尿蛋白維持陰性的影響

對GC加量治療后獲得誘導緩解的62例患兒隨訪至6 個月，中量GC 組患兒復發比例為41%（12/29），足量GC組患兒復發比例為36%（12/33）。應用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組尿蛋白維持陰性的情況，log-rank 檢驗結果顯示，兩種治療方案對SSNS 患兒治療后尿蛋白陰性維持效果的比較差異無統計學意義（χ2=0.005，P=0.942），見圖1。

2.4 兩種GC治療方案相關不良反應

對于完成6 個月隨訪并未出現終點事件的38例患兒分析其GC 相關不良反應出現情況，結果見表2。

表2 中量GC組與足量GC組出現GC相關不良反應情況比較 ［例（%）］

通過動態分析身高生長曲線至隨訪6個月，中量組24%患兒的身高曲線向下偏移1 個等級以上［12］，與足量組（19%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

監測患兒體重生長曲線，并計算體重指數至隨訪6 個月，如果患兒體重指數符合超重標準（＞同年齡同性別第85百分位數），且體重的生長曲線較前向上偏離1個等級以上，則判定存在體重異常增加［13］。結果顯示中量組6%患兒出現體重異常增加，顯著低于足量組（33%，P＜0.05）。

中量組出現GC 相關容貌改變占47%，與足量組（52%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 兩種治療方案GC的6個月累積量比較

對完成6個月隨訪并未出現終點事件的38例患兒，計算其隨訪至6 個月時GC 的累積量，結果顯示，中量組患兒潑尼松累積量為（87±18）mg/kg，顯著低于足量組患兒［（98±16） mg/kg］（t=2.145，P=0.039）。

2.6 隨訪6個月內復發的危險因素

對GC 加量治療后獲得誘導緩解的62 例患兒，以隨訪6 個月是否復發為因變量，以入組時GC 劑量水平（潑尼松≥10 mg/隔日、潑尼松＜10 mg/隔日）、24 h 尿 蛋 白 定 量 水 平［≥100 mg/(kg·d)、＜100 mg/(kg·d)］、年齡（≥6 歲、＜6 歲）、既往復發情況（復發、未復發）、病初臨床分型（單純型、腎炎型）和治療分組（中量GC 組、足量GC 組）為自變量，進行logistic 回歸分析，結果顯示，入組時潑尼松劑量≥10 mg/隔日，是隨訪6 個月內SSNS患兒復發的危險因素（P=0.018），見表3。

表3 SSNS患兒隨訪6個月內復發危險因素的logistic分析

3 討論

從上世紀50 年代開始，GC 用來治療兒童PNS，到目前為止，GC 一直是治療PNS 的一線用藥。兒童PNS的病死率也因GC的有效應用從最初的40%顯著下降至現在的3%［14-15］。然而，GC相關不良反應也逐漸被認識和關注，如生長遲緩、肥胖、皮膚面容改變、繼發感染、骨質改變、代謝異常、眼部受累和心理行為異常等。因此，尋找適宜的GC治療方案，既發揮藥物的治療效應，又減少相關不良反應的發生，一直是臨床醫生探索的目標。復發在PNS 患兒中十分常見，僅有不到一半的SSNS 患兒可以維持3 年以上的完全緩解，甚至40%在兒童期發病的SSNS 患者其復發可以持續至成人期［16］。對于非頻繁復發或激素依賴的腎病綜合征復發病例，尤其是GC減量至較小劑量水平時，GC 加量應用仍是主要的治療手段，如何調整GC用量是治療的重點和難點。應用中小劑量GC誘導緩解的方案在國內有所報道，但其療效和安全性與國內外指南推薦的足量方案是否存在差異，需要相關的隨機對照臨床研究進行驗證。

本研究顯示，對于GC減量至較小劑量時復發的SSNS 患兒，給予中等劑量GC ［潑尼松1 mg/(kg·d)］治療，其緩解率及緩解所需時間較指南推薦方案［5］（足量GC）無顯著性差異。目前，業內廣泛認可的KDIGO 指南［4］和中華醫學會兒科分會腎臟病學組的診治循證指南［5］均推薦PNS 復發后，每日給予潑尼松2 mg/(kg·d)口服，至尿蛋白轉陰后3 d，潑尼松改為1.5 mg/kg 隔日口服，維持4 周，而后用4 周以上的時間將GC 減停。2016 年英國學者提出略低劑量潑尼松治療PNS復發患兒，該研究觀察了50 例PNS 患兒，先后發生87 次復發，復發后均每日給予潑尼松1 mg/(kg·d)，口服至尿蛋白轉陰，且≥7 d，而后用4周以上的時間將GC減停，結果顯示70%患兒于7 d 后尿蛋白轉陰，77%患兒于10 d 內轉陰［7］。隨后，Borovitz 等［8］對30 例GC 停藥期間復發的SSNS 患兒進行了隨機對照研究，將納入病例隨機分為3組，分別每日給予潑尼松1 mg/(kg·d)、1.5 mg/(kg·d)和2 mg/(kg·d)誘導緩解治療，而后GC改為隔日口服，逐漸減量8～12周停藥；結果發現接受每日潑尼松1 mg/(kg·d)治療的患兒89% （8/9） 完全緩解，所需時間為（9.0±3.3）d，較其他兩組沒有顯著差異。因此，對于較低劑量GC應用期間出現的復發，中等劑量GC治療方案誘導緩解的效果是肯定的。

對于SSNS 復發患兒，維持較長時間的尿蛋白陰性也是治療的重要目標。多項研究表明，初次發病的SSNS 患兒，接受足量、足夠療程的GC 治療，可以有效減少以后復發的次數。本研究中提到的中量GC 治療方案，在復發患兒獲得緩解后，潑尼松1 mg/(kg·d)的劑量維持1 周時間，再減為1.5 mg/kg 隔日口服4 周，而后再逐漸減停，其6 個月內復發情況與標準的足量治療方案沒有顯著差異。Borovitz 等［8］的 數 據 顯 示，應 用 潑 尼 松1 mg/(kg·d)起始劑量治療的患兒，隨訪3 個月維持緩解的比例為44%。相比之下，本研究中中量組患兒6 個月維持緩解的比例（59%）明顯優于文獻［8］報道，考慮與本方案GC減量相對平緩，維持時間較長有關。本研究通過logistic 回歸分析了通過GC 加量治療后獲得緩解的患兒6 個月內出現復發的危險因素，發現與潑尼松加量治療前的使用劑量有關，當入組時潑尼松劑量≥10 mg/隔日時，6個月內出現復發的優勢比為4.576，與這部分患兒隨訪至6 個月時GC 減量常常低于既往復發時的劑量水平有關。

隨著SSNS預后有了明顯改善，GC相關的不良反應越來越受到患兒和家長的關注。尤其是肥胖、矮小和GC相關容貌改變會對患兒的情緒心理帶來極大的影響，嚴重影響患兒身心健康和生活質量［16-17］。研究表明GC相關不良反應與用藥劑量和用藥時間有關，其與用藥劑量的關系可表現為線性，即隨劑量增加成比例增加，也可呈現閾值模式，即超過一定閾值后不良反應發生率顯著升高。因此大劑量GC 治療時，相關不良反應更明顯［18-19］。本研究顯示，中量GC組患兒出現體重異常增加的比例較小，與中量組患兒GC應用的起始劑量和累積量均少于足量組有關。而身高和容貌改變情況在兩組患兒中的差異不大，一方面與隨訪時間短、病例數有限有關，另外也有文獻［18］報道，在接受較低劑量的GC治療時就可發生Cushing貌和矮小。因此，中量GC組也有可能出現相應不良反應。

綜上所述，本研究顯示對于較低GC劑量復發的PNS 患兒，應用中等劑量GC 治療方案［1 mg/(kg·d)］，其誘導緩解率、6 個月內復發率較標準方案（足量GC）無顯著差異，而累積劑量和GC 相關不良反應較小，值得臨床探索應用。但本研究病例數較少，仍需較大樣本、多中心的數據進一步驗證。