補陽還五湯治療肢體麻木性疾病的研究進展

楊云云 陳祁青 馬東 黃軍凱 趙繼榮 李中鋒 楊鎮源 陳文 馬冰清

摘要：肢體麻木見于多種疾病的并發癥，病后常伴有肢麻體痛等感覺障礙的異常表現，日久者肌肉萎縮不用，肢體癱瘓。如何有效緩解、治療肢體麻木性疾病成為當下臨床熱點問題。補陽還五湯有益氣活血通絡的功效，根據實驗、臨床研究發現，該方可以通過改善受損的神經系統、血液循環系統等方面達到治療肢體麻木的目的。通過對傳統方劑補陽還五湯治療肢體麻木性疾病的研究進展作一綜述，同時為臨床提供新的指導思想及治療方法。

關鍵詞：補陽還五湯;肢體麻木;循環障礙;研究進展;綜述

中圖分類號：R285.6?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）05-0082-06

肢體麻木是病人皮膚、肢體出現蟻行感、電擊感，肌肉不仁，掐按之不覺、痛癢之不清[1]，感覺異常的一類感覺障礙性疾病。臨床上可獨立存在、也見于其他疾病的早期征兆。西醫對其診斷認為由缺乏營養，代謝性障礙，中毒，血管神經性病變及其他原因引起，用藥以調控血壓、血糖、抗凝、消腫、改善微循環、營養神經性藥物為主及病后康復鍛煉，必要時可采取手術治療[2]。長期服用西藥損傷脾胃，治療效果不理想，一些頑固性麻木病人很難通過單一藥物得到改善治療，患者易出現不良情緒，影響治療及預后。中醫對肢體麻木的認識歸屬于痹證、中風范疇，醫家王清任認為麻木之癥，為元氣不足與凝血瘀阻導致肢體遠端失之濡養所致為病[3]。研究發現，補陽還五湯相比西藥對于肢體麻木患者的治療效果更顯著[4-5]。

補陽還五湯記載于《醫林改錯》之中，有補氣行血，化瘀通滯的功用。該方重用補氣之藥的同時，佐以少量活血之藥，以達氣旺則血行，補而不黏滯，活血而不破血的目的。氣得行，血得通，肢體得以滋養，麻木之癥得以祛除。筆者通過搜集肢體麻木性疾病的相關文獻，將補陽還五湯對于肢體麻木的治療研究進行綜述，并給臨床治療提供新思維。

1 藥理學研究

1.1 現代藥理學研究 病為麻木者，氣虛血瘀，瘀阻脈道，氣血灌輸不足，肢體失養所致為病。而瘀血作為肢體麻木的病因之一，其與炎癥及氧化應激有著密切的病因聯系，炎癥即是血瘀的病因也可是其病理產物[6]。補陽還五湯中，黃芪中的黃芪多糖通過TLR4介質來激活TLR4-MyD88信號通路的關鍵節點，增加白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）分泌，提高機體免疫應答反應[7];當歸中的當歸有機酸可以通過下調炎癥相關蛋白VCAM-1、MCP-1、LOX-1，增加內皮細胞的自噬通量降低炎性反應[8];川芎中的川芎嗪通過抑制炎癥和氧化應激相關的促凋亡信號，減弱細胞沖動，并通過降低Bax/Bcl-2和caspase-3的表達，抑制線粒體凋亡途徑，對神經達到保護作用[9]，阿魏酸為該藥的另一種有效成分，其通過影響血管內皮生長因子、血小板源性生長因子及低氧誘導因子的活性來促使血管的生成，并通過抑制活性氧或氮的形成，中和自由基達到抗氧化作用[10];紅花黃色素可經過減輕氧化應激反應和抑制PKC/Ras-Raf-MEK-ERK的信號通路，下調血清中的TNF-α、IL-1β及IL-6的濃度，以此達到抗炎作用[11-12]。而各類活血化瘀的藥具有很好的抗凝，抗血栓的作用，楊秀娟等[13]通過歸尾與歸身水煎液對血瘀型大鼠給與灌胃治療，結果顯示大鼠的全血黏度（Whole blood viscosity，WBV）和血漿黏度（Plasma viscosity，PV）下降明顯;對赤芍進行提取，芍藥苷、五烯丙基葡萄糖、白芍苷和原兒茶酸為抗凝血的活性化合物，具有很好的抑制血栓因子的作用[14]，劉超等[15]在TPG活血化瘀研究中發現，赤芍總甙能夠有效改善血液微循環，降低PV，抑制機體凝血系統功能;梁超等[16]在實驗中發現地龍凍干粉具有延長大鼠的凝血及血漿復鈣時間，能夠抑制血栓形成因子，而地龍的藥液能延緩纖維蛋白血栓和血小板血栓形成，其含有的溶栓霉能夠溶解動物及人的血栓，并有一定的免疫調節能力，增強人體的免疫力[17];羥基紅花黃色素A有降低WBV，抑制血小板聚集，將凝血酶原時間及凝血時間延長，有效改善微循環系統，增強血液流變及動力[18];桃仁油可以抑制TNF-α誘導下組織因子激活凝血反應，保護內皮細胞提高其抗凝血作用[19]，裴瑾等[20]通過血瘀型大鼠實驗得到桃仁油能夠降低大鼠的WBV、PV，擴大微動、靜脈，增加血液流通速度及血液流通量，以敏等[21]將大劑量桃仁提取物作用于血瘀型大鼠，發現其能發揮預防和控制微血栓的形成，有效改善血瘀癥狀。各藥協調作用于機體，發揮抑制炎性反應，減輕氧化應激，降低瘀血等病理產物，改善微循環，消除瘀血之證的作用，使氣血兩行，灌滋肢體，得以消除麻木之證。

1.2 網絡藥理學研究 通過網絡藥理學研究發現，補陽還五湯具有多種有效成分，多樣作用靶點，多種調節方式，且成分與靶點之間具有協同、制約的復雜網絡關系。該方的各藥具有一藥多靶點，多藥同靶點的特性，槲皮素、山柰酚為該方靶點數量最多的活性物質成分，通過抗炎抗氧化的生物特性達到抑制炎癥、血栓因子、抗細胞凋亡及保護神經元免受損害[22-23]。馮月男等[24]運用網絡藥理學發現該方具有很好的抑制血栓形成作用，并得出其有效成分61個，作用通路115個，同時分析認為其主要以抑制NF-KB的信號通路為核心，下調TNF、PK13-Akt、IL-17炎癥信號通路進行多靶點調控達到抗血栓的目的。高雅等[25]分析認為通過HIF-1、PK13-Akt、TNF通路補陽還五湯的活性物質成分可以有效調節免疫、抗炎、抗氧化的作用。肢體麻木性疾病發病機制復雜多樣，網絡藥理學研究發現補陽還五湯通過抗炎抗氧化的生物特性及調節各類炎性信號通路間接地改善引發肢體麻木的病理微環境，而其所研究的各活性有效分子相互作用協調的整體理念與傳統醫學治病的整體觀念不謀而合，進一步為肢體麻木性疾病提供治療新思路。

2 多病研究

血痹者，體虛邪侵，致使氣血閉塞不通發而為病。《諸病源候論》載“血為陰，邪入于血而痹”證見身體不仁，肢節體痛。《素問》中論述痹證除外邪侵襲以外，還與氣虛體弱有關，而肢體麻木常見于多種疾病的并發癥，且病機往往具有一定內在可聯性。

2.1 糖尿病之肢體麻木 糖尿病病久耗傷正氣，致使氣虛血燥、氣滯血瘀，日久病情加重引發周圍神經病變，傳統醫學將其歸屬于血痹范疇，該類病人肢體末端往往會伴有循環性障礙，出現血管受損，循環不暢，造成局部缺血，水腫等表現，導致肢體遠端感覺、運動功能發生障礙，出現肢體麻木等癥狀[26]。補陽還五湯中的黃芪多糖、黃芪總皂苷在氣虛型大鼠游泳實驗中，發現兩種物質對大鼠具有很好的補氣作用，通過降低氧化應激反應及機體乳酸的堆積、CK活性，提高機體的免疫力、運動能力及緩解疲勞[27-28]，以此改善機體氣虛癥狀;歸尾作為該方的重要組成部分，其行血而不傷血，在治療血瘀型腫瘤患者中，發現能降低患者的血液凝結狀態并能改善障礙性微循環[29];而赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁現代藥理學研究表明，具有一定的抗凝血、抗血栓形成及擴張血管的作用，且網絡藥理學研究表明，補陽還五湯中各藥物中的多種有效成分協同作用，通過增強人體正氣，降低血液凝結狀態，抑制瘀血因子，通過改善局部障礙性微循環，增強血供，減少水腫狀態，加強機體氣血流通，行氣通滯，對局部缺血后而造成肢體麻木癥狀達到治療目的。

2.2 腦梗死之肢體麻木 腦梗死因腦部動脈粥樣硬化導致腦動脈狹窄，腦部血流受阻，大腦供血不足，造成腦組織缺血病理性改變，最終造成患者肢體功能障礙等梗死癥狀[30]，而麻木是其常見的后遺癥。腦梗死后可引發炎癥反應，而IL-6和TNF-α促炎癥因子，在炎癥反應過程中增加了血管內膜的損傷程度及黏附分子的表達程度，進一步造成腦血管壁增生、粗糙，腦血管腔的狹窄、閉塞，加深了腦部微循環障礙，加重了該病及病情發展[31]。現代藥理學研究表明，補陽還五湯能夠下調炎癥相關蛋白，降低炎性反應，并能影響血管內皮生長因子等促使受損的血管生成，同時下調血清中IL-6、TNF-α促炎癥因子的濃度，達到抗炎作用，改善腦血管壁的韌性、光滑度及腦血管腔的通度，并通過降低患者WBV、PV，起到抗凝作用及溶栓作用，以此提高大腦血供，改善腦缺血后的相關癥狀，加快病情恢復。

2.3 高血壓之肢體麻木 高血壓病人也可以出現肢體麻木的癥狀，若患者血壓長期控制不佳，則易引起腦血管病變（包括腦血栓的形成、腦梗死），血循環的障礙最易造成大腦皮質區的缺血缺氧，而發生肢體麻木等感覺障礙，而肢體麻木感往往是腦血管病的先期征兆[32]。現代、網絡藥理學研究發現，補陽還五湯具有降低氧化應激反應，中和自由基，提高抗氧化能力，并能通過抑制凝血及血栓形成因子，降低WBV、PV，擴張血管，溶解機體血栓及軟化血管，具有改善血管柔韌度及腔內血液瘀滯狀態，降低血管阻力，增加血流量，恢復正常血供狀態，各方面綜合協調有效地改善大腦缺血缺氧狀態，提高了對腦血管疾病及早期肢體麻木癥狀的預防及治療。

3 實驗研究

腦為人神之所居，清竅之所在，主感覺、運動功能。當腦組織發生損傷或病變時，腦組織生長環境將遭到破壞，中樞神經功能將發生損傷，大腦皮質感覺區將出現異常。

3.1 對中樞神經的修復 神經干細胞（neural stem cells，NSCs）是一種能夠自我繁殖，遷移的多功能潛力的細胞，在神經修復、結構重組、血管新塑中及其重要，并能通過抑制小膠質細胞，釋放神經營養因子來緩解炎癥，保護中樞神經免受炎癥的侵害[33]。何爽等[34]在大鼠腦神經受損實驗研究中，發現不同濃度的補陽還五湯對于受損后的神經功能恢復起著顯效的作用，通過加強Nestin的表達，同時又抑制Nogo-A因子的生長，促進NSCs的誘導分化、增殖，修復受損神經，提高神經傳到速度及改善感覺認知功能。該方可以促進NTFs的吸收，加強NSE及GFAP表達，提高神經細胞的分化，修復受損的神經元，充分利用中藥的多靶點、多途徑的作用機制，誘導腦室下層和海馬齒狀回顆粒下層的NSCs分化潛能，加快神經軸突的生長和中樞神經功能的恢復[35]。補陽還五湯通過減輕腦神經細胞的炎性損傷，促進NSCs的分化及受損腦組織修復，從而保護腦神經元免受炎癥侵害，改善中樞神經功能，從而緩解大腦皮質區感覺障礙引發的肢體麻木癥狀。

3.2 對半暗帶的挽救 半暗帶是指在腦卒中有一部分缺血病灶區中存在著以細胞凋亡為主的可逆性修復區域。周勝強等[36]通過實驗組對比，發現補陽還五湯預處理后的小鼠腦組織梗死面積相比較少，半暗帶區得到改善，自噬標志蛋白LC3-II與LC3-I的比值明顯減少，且對P62蛋白降減抑制力增強。自噬過程研究表明，自噬是一種機體的自我保護機制，適當的激活具有保護腦組織的作用;而自噬若過度的被誘導激活后，將會超限降解使細胞走向死亡，成為腦組織受損的潛在危險因素[37]。通過中藥誘導達到適當的自噬水平，將利于腦組織的保護，而半暗帶形成的同時，病灶區側支微循環也被建立，補陽還五湯能夠誘導增加神經營養因子及再生生長因子來激活病灶區微血管的生長和密度分布，促成損傷區的神經修復、血管網的形成，改善腦部病灶區域微循環，緩解缺血引發的腦組織損傷，恢復大腦功能，達到治療因腦缺血造成腦供血不足而引發身體麻木的目的。

3.3 對纖溶系統的平衡 當微血管纖維蛋白溶解系統發生失調后可以誘發炎癥、血栓及神經病變，而纖溶系統是抗炎的一個有效靶點[38]，其纖溶性指標組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1），在補陽還五湯的干預大鼠實驗中，發現能有效提高t-PA、降低PAI-1、WBV、PV，增強纖溶活性、抑制凝血等作用[39]，包杭生等[40]在臨床對照實驗中證明，補陽還五湯聯合肝素對纖溶系統的激活、血液高凝狀態的改善治療中的效果顯著優于肝素單用治療。現研究證明，炎癥作為血栓的形成病機之一，通過增加纖維蛋白原濃度、PAI-1等抑制纖維蛋白溶解，誘導血栓的形成，而t-PA濃度決定了血栓的溶解速度[41]，在動物及臨床實驗中表明，補陽還五湯能夠顯著提高t-PA、抑制PAI-1，達到抗血栓、抗炎等作用，調節凝血與抗凝血之間的穩態平衡，改善微循環，增加血管流量，綜合發揮微血管保護機制，治療臨床相關癥狀。

4 臨床應用

4.1 腰椎間盤突出癥 在臨床對照研究中，補陽還五湯治療腰椎間盤突出癥中VAS評分、JOA評分得出治療效果顯著優于常規西藥治療，且IL-6、CRP炎癥因子水平均低于西藥治療[42]。隨著學者不斷研究，發現TNF-a、IL-1β、IL-6細胞因子參與化學神經根炎癥反應才是造成疼痛麻木的主要原因，而炎癥因子導致血管的通透性增加，一些滲出物及局部腫脹致使局部神經末梢受到壓迫，從而產生疼痛麻木等相關癥狀。通過補陽還五湯的臨床治療可以有效改善細胞炎癥因子的水平，緩減炎癥反應[43]。腰椎間盤突出的微創治療是當前骨科發展趨勢，可以有效對病灶區進行減壓治療，但術后綜合征也隨之出現，TNF-a、IL-1β等炎癥因子大量產生，促使纖維環細胞，髓核細胞發生凋亡，導致腰椎間盤的生物力學穩態失衡，出現疼痛麻木等癥狀。通過補陽還五湯加味可以有效降低炎癥因子的分泌，以及對疼痛因子PGE2、5-HT的抑制作用，改善病灶區血液循環，減輕水腫，消除術后綜合征等治療作用[44]。腰椎間盤突出癥通過中藥治療達到抑制炎癥及疼痛因子，減輕該病癥狀，促使腰椎功能恢復，改善疾病相關并發癥，提高患者病情恢復。

4.2 脊髓型椎病 脊髓型脊椎病，出現感覺的減退及上運動神經元的損害，且癥狀嚴重。該病由于頸椎椎管內的脊髓受壓導致缺氧、缺血，促使運動神經元Aβ蛋白含量的增加，血漿中ET濃度升高引發血管收縮、微循環障礙，同時促使ON神經毒性物質的產生，對脊髓的功能造成毒性損傷。補陽還五湯能有效降低ET、ON、Aβ蛋白濃度，有效改善缺氧、缺血微環境，促進神經干細胞的分化，重建微循環，降低脊髓水腫減輕神經壓迫，加快神經的恢復及保護作用[45]。現研究表明，該方能夠降低脊髓病灶區的細胞死亡率，減少由于缺血、水腫、營養因子缺乏等導致的繼發性損傷[46]。楊峰等[47]在臨床中發現，脊髓型頸椎病通過椎管減壓術使椎管空間增大，解除神經壓迫，術后配合補陽還五湯加持治療，較術前測得JOA、NDI、督脈瘀阻證候積分顯著改善。該方可以有效減少術區炎性滲出、改善血液循環，解除神經壓迫，通過上調cAMP水平，激活CAMP/RhoA的信號通路，促進神經生長因子的表達來修復受損神經[48]，緩解肢體麻木等相關癥狀。

5 小結

諸藥各有所專之長，群藥合方有之其妙，在補陽還五湯中，黃芪用量多于活血藥量之和約6倍，重劑黃芪體現了重用君藥的配伍理念，配合臣、佐之藥，療效顯著，作用安全，證明了王清任所創的補陽還五湯的用藥配伍合理科學。現代、網絡藥理學研究表明，該方中的化學成分復雜多樣，各活性有效成分能相互協調作用，通過多靶點、多通路、多層次抑制炎性因子、血栓因子、改善缺氧缺血微環境;在實驗、臨床中具有提高機體免疫力、抗炎祛瘀、增強血液流速及動力、擴張動靜脈血管、降低WBV和PV、抑制凝血因子形成、改善機體微循環、提高神經感覺、運動傳導速度、促進神經元再生等作用，有效改善、治療肢體麻木相關性疾病。

中醫認為肢體麻木為正氣虧虛，氣虛血阻，脈絡瘀滯所致為病，氣虛為本，血瘀為標，而機體的正常功能有賴氣血的滋養。補陽還五湯可以調節肢體麻木相關病理因子，通過“脈絡通，氣血流，百病除”為思想，抑制炎癥，清除凝血，加強營養因子輸送，修補受損的神經，改善機體正常的反饋功能。但現今補陽還五湯以血液循環障礙引發疾病研究為主，對于神經系統引發損傷研究報道較少，希望日后進一步加強補陽還五湯在神經系統方面大數據、長期性、科學性的創新研究，以便更好地擴展臨床服務范圍。

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（收稿日期：2021-11-05）