帶狀皰疹流行病學研究進展

熊 梅, 駱志成

(蘭州大學第二醫院 皮膚科, 甘肅 蘭州, 730030)

帶狀皰疹(HZ)是一種由潛伏在脊髓后根神經節或顱神經節的水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)再激活引起的急性感染性皮膚病，除特征性的皮膚表現外，通常伴有神經病理性疼痛。HZ好發于50歲以上人群及免疫力低下者，最常見的并發癥為帶狀皰疹后遺神經痛(PHN), 某些高危患者的疼痛甚至長達數年[1]。HZ是一種重大的全球性健康問題，且存在特征性的流行趨勢[2]。基于全球人口老齡化趨勢和疫苗的推廣，部分國家和地區重新發布了HZ研究數據。本文就近年來國內外HZ流行病學特征、并發癥、危險因素、治療和預防措施綜述如下，以期為HZ的系統研究和綜合防控提供參考。

1 流行病學特征

1.1 國外流行特征

1.1.1 地域分布: 近年來，多個國家和地區重新統計并發布了HZ發病情況相關數據[3-7], 綜合新的數據發現, HZ在一般人群中的發病率沒有明顯的地域分布規律，總體波動在(0.19～10.40)/1 000人年。2020年美國一項跨越24年的涉及全部人群的大型回顧性、觀察性隊列研究[7]顯示，美國的HZ的發病率為4.76/1 000人年。在與美國毗鄰的加拿大，HZ發病率為5.90/1 000人年[4]。歐洲的挪威[6]、瑞典[8]、德國[9]、意大利[10]、法國[11]、西班牙[5]報道的HZ發病率分別為2.38/1 000人年、3.15/1 000人年、6.70/1 000人年、6.46/1 000人年、3.82/1 000人年、3.52/1 000人年。橫跨亞歐兩洲的土耳其2021年報道的HZ發病率為2.85/1 000人年[12]。亞洲西南部國家卡塔爾國統計的2012—2017年HZ全年齡組發病率為0.19/1 000人年[3], 而亞洲東部的日本為4.92/1 000人年[13]、韓國為10.40/1 000人年[14]。大洋洲國家澳大利亞、新西蘭的HZ發病率分別為5.60/1 000人年[15]、4.86/1 000人年[16]。目前，南美洲、非洲、南極洲一般人群的HZ發病率數據尚缺乏。

1.1.2 時間分布: 相關研究[2-5, 12, 17]顯示, HZ的發病率呈逐年升高趨勢。2011—2019年土耳其的HZ發病率分別為1.82/1 000人年、1.98/1 000人年、2.03/1 000人年、1.96/1 000人年、2.26/1 000人年、2.29/1 000人年、2.26/1 000人年、2.41/1 000人年、2.85/1 000人年，呈緩慢上升趨勢[12]。HARPAZ R等[17]整理美國HZ發病數據后同樣發現這一增長現象，但同時也發現近年來HZ的年增長率已有所下降。這可能歸因于患者及醫務工作者對HZ的認識水平不斷提高和電子病例監測系統的優化[7]。

1.1.3 季節分布: HZ發病是否存在季節性分布特征一直具有爭議性。近10年來發表的目標人群超過100萬人的文獻中，來自美國、日本、澳大利亞的研究數據提示HZ的發病率在夏季達到峰值[18], 這可能與高紫外線暴露相關[19]; 而澳大利亞珀斯[20]和韓國[14]的研究結果均顯示HZ沒有明顯的季節性分布特征。這一差異是否與各地區氣候環境相關尚需進一步研究。

1.1.4 年齡分布: 年齡是影響HZ發生的突出危險因素, HZ發病率隨著年齡的增長而升高[3-4, 8-11, 13-15], 見圖1。據研究[1]統計, 10～49歲人群的HZ發病率為4/1 000人年，當年齡超過50歲時，發病率呈逐步上升趨勢, 75歲時可高達14/1 000人年。這是因為隨著年齡的增長, VZV特異性T細胞的增殖能力下降，使得細胞免疫減弱，長期潛伏于神經的VZV更容易被激活[21]。但近年來一些文獻提示, HZ發病可能有年輕化趨勢。有學者[17]發現, HZ發病率隨年齡增長而升高的現象在55歲及以上人群中不再明顯，在55歲以下人群中則仍保持快速增長，但原因尚未明確。土耳其學者LEUNG J等[22]根據醫療保險數據庫統計數據發現，1993—2006年成人各年齡段(包括55歲及以上)的HZ發病率均呈穩步上升，此后SOYSAL A等[12]研究顯示土耳其2011—2019年的HZ發病率增長趨勢較之前有所變化, 18～44歲人群的發病率顯著增高，而45～64歲人群和64歲以上人群的發病率均趨于穩定。

1.1.5 性別分布: 相關研究[4, 7, 9-10, 13-14, 16]顯示，女性的HZ發病率普遍高于男性。2020年美國學者[7]回顧性分析了610 766例HZ患者的發病情況，其中男性發病率為3.96/1 000人年，女性發病率為5.56/1 000人年。這種性別分布差異可能與男女免疫功能和激素水平不同相關[23]。

1.2 國內流行特征

HZ未被列入中國甲乙類法定報告傳染病范疇，關于全人群的HZ流行病學研究尚較少。2010年臺灣[24]、2018年北京[25]、2019年湖北宜昌[26]分別報道了本地區的HZ全人群發病率為4.97/1 000人年、1.90/1 000人年、5.06/1 000人年, 2015年廣東[27]、2016年黑蘇贛冀滬地區(黑龍江、江蘇、江西、河北和上海地區)[28]、2021年浙江寧波鄞州區[29]分別報道了50歲以上人群的HZ發病率為4.30/1 000人年、3.43/1 000人年、6.64/1 000人年。由此可見，中國的一般人群HZ發病率波動于(1.90～5.06)/1 000人年, 50歲以上人群的HZ發病率波動于(3.43～6.64)/1 000人年。

圖1 部分國家HZ發病率隨年齡變化的趨勢圖

在中國，不同地區的HZ發病率大多仍呈逐年增高趨勢。湖北宜昌2016年的HZ發病率為4.08/1 000人年，2017年增長為6.04/1 000人年[26]; 黑蘇贛冀滬地區2010—2012年的發病率分別為2.90/1 000人年、3.20/1 000人年、4.18/1 000人年[28]; 臺灣地區2004—2008年的發病率分別為5.04/1 000人年、5.30/1 000人年、5.29/1 000人年、5.38/1 000人年、5.65/1 000人年[30], 呈緩慢上升趨勢。

中國的HZ發病率隨年齡增長而升高[25-26, 29-30], 且女性發病率高于男性[24-26, 28-29], 該特征與國外一致。HZ好發于50歲以上人群，且發病高峰年齡為60～80歲，隨著年齡的增長，發病率基本呈上升趨勢，見圖2。2021年浙江寧波鄞州區HZ流行病學研究[29]結果顯示，女性HZ發病率為7.36/1 000人年，男性為5.94/1 000人年。關于發病季節，湖北宜昌[26]、臺灣[30]的研究均顯示HZ多發于夏季，但也有學者[31]認為HZ好發于春秋季。

圖2 中國部分地區HZ發病率隨年齡變化的趨勢圖

2 并發癥

PHN是HZ最常見的并發癥，國外一般將其定義為HZ皮損好轉后疼痛持續3個月及以上[1], 中國較公認的說法是皮疹愈合后持續1個月及以上的疼痛[32]。HZ患者的PHN發病率為10%～25%, 約20%的PHN患者疼痛持續時間超過半年[33]。西班牙一項研究[34]顯示, 50歲以上人群的PHN發病率為1.19/1 000人年，且女性發病率(1.55/1 000人年)約為男性(0.78/1 000人年)的2倍。目前已明確的PHN影響因素包括年齡、HZ急性期疼痛程度和皮損嚴重程度[35]。

HZ的其他并發癥均較PHN少見, FORBES H J等[36]統計顯示，在一般人群中，急性期HZ發生眼部、內臟、神經系統、皮膚并發癥的概率分別為1.33%、0.78%、0.48%、0.29%, 發生拉姆齊亨特綜合征、播散型HZ及死亡的概率分別為0.37%、0.01%及0.04%。

3 危險因素

3.1 人口學因素和家族史

年齡、性別及種族是影響HZ發病的3個重要人口學因素, HZ發病率隨年齡增長而升高，女性相較男性更容易發生HZ, 而黑種人屬于保護性因素[37-38]。黑種人發生HZ的風險是一般人群的0.69倍[37], 美國黑種人全年齡組HZ發病率為4.39/1 000人年，而同時期一般人群HZ發病率為5.03/1 000人年[7]。相關研究[38-40]認為，一級親屬、二級親屬或配偶有HZ發病史均屬于HZ的危險因素，且呈量效關系，即親屬關系越近，發病風險越大。2020年一項關于HZ危險因素的薈萃分析[37]顯示，有家族史者的HZ患病率是對照組人群的2.48倍。

3.2 免疫功能下降

任何原因如惡性腫瘤、器官移植、免疫抑制劑使用、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和合并慢性疾病等引起的個體免疫功能下降，都會增加HZ發病風險[41], 同時也會增加HZ并發癥發生風險[1]。腫瘤患者發生HZ的風險較健康人群高2.6～8.3倍[42], 其中惡性血液疾病患者HZ發病率最高，達34.00/1 000人年[43], 實體腫瘤患者的發病率相對較低，為3.80/1 000人年[42], 而接受化療的實體腫瘤患者為17.00/1 000人年[43]。隨著聯合抗逆轉錄病毒治療及HZ疫苗的推出, HIV感染者的HZ發病率呈逐年下降趨勢[44-45], 從2002年的17.6/1 000人年降至2015年的8.1/1000人年，但仍較一般人群(4.1/1 000人年)高。據研究[37]統計，糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、克羅恩病、類風濕性關節炎及抑郁癥等患者的HZ發病風險較正常人群高1.23～2.08倍，其中系統性紅斑狼瘡患者發病風險最為突出(RR=2.08)。

3.3 其他

隨著居民生活水平的提高，近年來，環境、生活習慣、心理因素越來越被重視，如紫外線輻射[19, 46]、高溫[47]、心理壓力[48]、吸煙[49]和體質量[47]等。中國臺灣的一項研究[49]評估2003—2012年月累計紫外線輻射量、月平均溫度和HZ月發病率后指出，紫外線輻射和高溫環境增加了HZ發病風險，具體表現為當環境月平均溫度每升高1 ℃時, HZ月發病率增高0.072/1 000人月，當月累計紫外線輻射量每增加1 MJ/m2時, HZ月發病率增加0.313/1 000人月。KAWAHIRA K等[47]通過標準量表評估77 310名參與者的心理壓力，發現近10個月內心理壓力越大，HZ患病風險越高。相關研究[48]顯示，近期吸煙史會升高HZ的發生率; 超重[49]則被認為是HZ的一種保護性因素。物理創傷也被認為是HZ的影響因素[38，50]，據研究[37]統計，創傷后人群發生HZ的風險是一般人群的2.01倍。

4 治療和預防

HZ的治療措施主要包括系統應用抗病毒藥物和疼痛管理[1]。HZ常用的抗病毒藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋、溴夫定等; 關于疼痛管理, 2021年專家共識[32]建議可使用非甾體類抗炎藥減輕HZ發病初期的傷害感受性疼痛，而離子通道阻滯劑、三環類抗抑郁藥物等可用于神經病理性疼痛的控制。盡早進行抗病毒和鎮痛治療有利于緩解急性期疼痛，縮短病程，防止并發癥的發生，但目前尚無特效藥。

HZ疫苗能降低HZ發病率[51], 是行之有效的預防措施。目前全球已上市使用的有HZ減毒活疫苗(ZVL)和重組HZ疫苗(RZV)。美國免疫接種咨詢委員會(ACIP)[52]建議優先選用RZV, 其適用于50歲以上免疫功能正常人群或既往接種過ZVL的免疫功能正常人群。2021年中華預防醫學會[53]也發布了專家共識，提出RZV接種對象為50歲及以上人群。但因其高成本和低知曉度，RZV的接種意愿較低[54]。

5 總 結

綜上所述，國外的一般人群HZ發病率為(0.19～10.40)/1 000人年，中國的一般人群HZ發病率為(1.90～5.06)/1 000人年。國內外HZ發病趨勢在時間、年齡、性別方面基本一致，但在地域、季節分布方面的異同還需進一步探索。目前， HZ的部分危險因素處于初步研究階段，且中國尚缺少大樣本量多地域的流行病學調查，未來有必要精心設計觀察性研究進一步量化分析該疾病的總體情況。HZ不僅會給患者造成巨大的身心痛苦，而且會給社會帶來沉重的負擔，清楚地了解其發病趨勢、危險因素等流行病學知識，有助于有效防控HZ，進而提高居民健康水平。