NAC在腦血管疾病中的應用以及潛力

耿思琦 柳潤 張文麗 沈程 王瑞敏

摘要：腦血管疾病是神經內科最常見的疾病之一。隨著社會的進步和飲食結構的改變，在我國中老年人群中腦血管疾病呈逐年上升的趨勢。乙酰半胱氨酸 （NAC）其作為抗氧化物被廣泛應用，用于治療肺部疾病、神經退行性疾病和精神健康疾病。從NAC單體到其衍生物以及聯合給藥的研究，本文對NAC在疾病中的治療應用以及潛力進行總結。

關鍵詞：NAC;腦血管疾病;應用與潛力

【中圖分類號】 R743 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--01

腦血管病因顱內血液循環障礙而造成腦組織損害，臨床上急性發病，多為中、老年患者。腦血管疾病的癥狀主要與受損功能區域和腦血管功能與狀態相關，導致記憶力下降、癡呆癥等認知障礙，視覺、位置覺障礙等。目前關于探索腦血管疾病后受損功能區域的保護機制，尋找藥物應用思路和方法，一直是當今研究的熱點問題。

1. NAC的氧化應激保護

NAC作為抗氧化劑可以預防疾病[1]。其抗氧化應激的主要作用機理有：NAC的游離硫醇基團能與活性氧和氮及次鹵酸（HOX）等反應，但對于超氧陰離子和過氧化氫等作用效果較弱;而且，NAC作為谷胱甘肽（GSH）的前體物質通過提高細胞內半胱氨酸水平來參與其合成而谷胱甘可以直接與自由基結合形成還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）或者直接充當抗氧化劑和抗氧化酶的底物、輔助因子。但NAC并不會促進GSH含量閾值的升高而是在氧化應激等情況消耗GSH 后補充肝臟、皮膚、肺和腦等區域的GSH 庫，從而降低氧化劑和親電子化合物與生物大分子結合導致的破壞性反應。早在1963年科學家發現NAC可以通過破壞二硫鍵來降低痰液的粘度，而其作用原理是減少二硫鍵后中斷交聯粘液蛋白與配體的結合，降低痰液粘度，通過抗氧化和調節細胞因子的產生，改善呼吸系統疾病[2]。NAC降低腦血管損傷后活性氧 （ROS）水平，具有抗氧化應激和神經保護作用，還通過減少氧化應激，降低血小板的活化，清除自由基，保護小血管破裂來保護疾病過程中的損傷。阿爾茨海默病早期，內源性抗氧化劑谷胱甘肽水平下降，導致認知功能下降，用NAC治療可提高谷胱甘肽水平。NAC對抗氧化應激，具有促進氧化還原調節的細胞信號，并改善免疫應答。

2. NAC在抗炎癥及抗血管硬化的作用

NAC還可以抑止炎癥因子的釋放，能夠調節轉錄因子NF-κB途徑來減低炎癥反應。重度顱腦外傷急救中，NAC聯合經鼻氣管插管的感染風險較低[3]。NAC抑制血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-10水平有一定的抗炎作用。動脈粥樣硬化是在大中型動脈的血管壁上形成纖維脂肪性病變而且可能引發心血管疾病。2020年一項研究發現頸動脈單斑塊中重度腦梗塞發病率是無頸動脈斑塊患者的1.82倍，而患有頸動脈多斑塊的人中重度腦梗塞發病率相比無斑塊患者達到2.41倍[4]。研究發現給予12周NAC可通過巨噬細胞的極化改善主動脈纖維化，這為動脈粥樣硬化治療提供新的思考。通過抑制小鼠巨噬細胞中基質金屬蛋白酶表達增加斑塊的穩定性，通過下調血管細胞黏附因子1（VCAM-1），基質金屬蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）的表達，同時抑制NF-κB的活化并促進動脈粥樣硬化斑塊的穩定。

3. NAC在疾病應用的潛力

高血糖會增加活性氧，并產生氧化應激以損傷心腦血管系統，但NAC可以通過抑制還原型輔酶Ⅱ的激活，并減輕內皮細胞損傷[5]。糖尿病患者通過給予NAC增強血小板谷胱甘肽，降低血小板活化并減輕腦血栓的形成。NAC降低老年鼠心臟中炎癥介質水平，降低氧化應激來減輕細胞凋亡并抑制心肌收縮引起的心血管毒性。NAC還可以作為一種抗抑郁藥改善精神病以及抑郁的發生，降低驚厥的發生，但可能會加重癲癇的發生。新的研究又發現NAC聯合減壓手術通過調節炎癥以及細胞凋亡來改善脊髓損傷患者的神經功能。對于血液系統，其不僅可以降低血小板活化，還可以恢復巰基白蛋白來抑制血小板的聚集。NAC還減少延長戒煙過程中可卡因的戒斷時間，降低對乙酰氨基酚過量導致的肝毒性，甚至對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19） 引起的SARS-CoV-2病毒感染也有作用[6]。NAC在多種疾病中應用擁有巨大的潛力，為藥物更加深入研究提供新的思路和方法。

參考文獻：

[1]李潔，楊麗霞，李佩璠，等.N-乙酰半胱氨酸對腦微血管內皮細胞內質網應激及氧化應激的影響[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2022，（02）：110-115.

[2]王士杰，朱良梅，戴玉騰，王利華，江小龍.不同劑量N-乙酰半胱氨酸聯合肺表面活性物質治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J].中國優生與遺傳雜志，2022，（01）：91-94.

[3]孫冕，鄧明堯，林曉偉，等.N-乙酰半胱氨酸聯合經鼻或經口氣道插管方式在重度顱腦外傷急救中的應用[J].中華保健醫學雜志. 2021，23（03），273-275.

[4]TONGTIAN N， YI F， WEI Z， et al. Carotid plaques and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction [J]. PLOS ONE， 2020.

[5]李潮生，王振花，李曉麗，等.N-乙酰半胱氨酸通過抑制JAK2/STAT3信號通路對高糖誘導的內皮細胞損傷的保護作用[J].中國動脈硬化雜志，2021，（11）：941-948.

[6]JOSé LUIS I， JOAN B S， YOLANDA G， et al. Use of N-Acetylcysteine at high doses as an oral treatment for patients hospitalized with COVID-19 [J]. Science Progress， 2022.

作者簡介：耿思琦（1998.08-），男，漢族，研究方向，臨床醫學

通訊作者：張文麗（1974.10-），女，漢族，研究方向，心腦血管疾病

基金項目：河北省中醫藥管理局、河北省衛計委（項目編號2018166、20170891），大學生創新創業訓練項目（x2020125、x2021314）