藥品生產現場管理和質量監控

梁煥

摘要：生產現場是為企業創造價值的場所，企業的主要生產活動都是在現場完成的。現場質量監控是質量管理的源頭，它提供了大量的生產數據和管理信息，也是產生和發現問題的主要場所。“精益生產”的理念就是注重源頭的質量控制，這意味著必須一次性就把工作做好，一旦出現錯誤，應立即停止該工作，待問題解決后再恢復生產。因此，做好生產現場的質量管理工作尤為重要，通過嚴格的生產現場工序質量控制，為生產提供可靠的質量保證。

關鍵詞：藥品生產;現場管理;質量監控

【中圖分類號】 R97 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--02

引言

藥品檢查管理辦法明確國家藥品監督管理局主管全國藥品檢查管理工作，監督指導省級藥品監督管理部門開展藥品生產、經營現場檢查;國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心承擔疫苗、血液制品巡查，分析評估檢查發現風險、作出檢查結論并提出處置建議，負責各省級藥品檢查機構質量管理體系的指導和評估;各省級藥品監督管理部門負責組織本行政區域內的藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品零售連鎖總部、藥品網絡交易第三方平臺等相關檢查，指導市縣級藥品監督管理部門開展藥品零售企業、使用單位的檢查，組織查處區域內的重大違法違規行為;市縣級藥品監督管理部門負責開展對本行政區域內藥品零售企業、使用單位的檢查，配合國家和省級藥品監督管理部門組織的檢查。

1.藥品生產現場管理的內容

（1）人員管理。人員管理應滿足以下要求：①崗位人員經過培訓，熟悉SOP掌握相關技能，并按照操作規程正確操作。②生產全過程應當有記錄，批生產記錄、設備運行記錄以及其他相關記錄應及時、真實、完整、準確填寫。（2）衛生管理。衛生管理應滿足以下要求：①建立人員健康檔案。②進入潔凈區人員不得化妝。③按相應要求更衣。④清潔、消毒必須執行，并有相應的記錄、消毒劑選擇應有依據、應定期輪換消毒劑。（3）物料應滿足以下要求：①物料外包裝有標簽，信息完整。②卡片、發票、數量與實物相符。③每次接受應有記錄。④特種材料（不合格材料、退貨產品、樣品等）管理有規定區域，做好隔離、標識，并有相應記錄。⑤儲存條件應符合材料和產品的儲存要求，并有完整的記錄。（4）標識管理。標識管理應滿足以下要求：①標識的格式經相關部門批準。②設備應有狀態標識，如完好、運行、維修或停用。③每個容器必須有清潔有效期的標識。④設備或設施必須有清潔和使用標識。⑤每個生產過程都要有生產狀態標識。⑥國家系統和生產區系統應有平面圖，以及相應的管道應有介質名稱和流向標識。⑦每種類型的測量儀應具有測量合格信息和有效期限標記。⑧廠房、設施應有編號管理。

2.藥品生產管理中出現的問題

2.1生產管理中的問題

①對受托方現場審計流于形式。如審計內容簡單，缺少對受托方的生產條件及質量管理情況的描述，不能體現現場審計的關鍵信息，現場審計報告未審核簽字等。②對共線生產風險評估不充分等。如某受托方生產車間有34個品種共線生產，但共線生產風險評估時未明確每臺設備多品種共用的情況。③生產管理文件體系不完整。如未制定不合格品處理、返工/重新加工、生產轉移、生產設備和生產工藝的確認與驗證等管理規程;對產品的生產日期、有效期、批號等未規定或規定不明確等。

2.2文件管理中的問題

①文件未分級管理。如未按照質量手冊的要求對體系文件進行分級，部分管理規程歸為操作規程等。②文件不適用或未能與受托方有效銜接。如某些文件內容適用于研發階段，未結合委托生產活動制定相關內容;偏差、召回管理程序與受托方文件不能有效銜接等。③質量協議中相關內容不明確或與實際情況不符。如委托受托方采購原輔料、包裝材料，質量協議中未明確規定采購方;某產品需遮光、密封、2～8℃保存，質量協議中未明確要求冷鏈運輸;規定由受托方負責原料藥、中間體、成品檢驗，實際部分檢驗項目由委托方負責等。

2.3機構與人員中的問題

①人員培訓不到位。具體表現為現有的培訓管理文件已不適用于目前設置的機構和人員的培訓需要，未升級文件;培訓講義未歸檔，培訓記錄表無文件編號、缺少培訓考核、培訓效果評估;對新出臺的法律法規如《藥品生產監督管理辦法》《藥品委托生產質量協議指南》等未進行培訓。②關鍵人員管理不當。如未制定企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人變更的管理程序;組織機構圖及企業負責人崗位職責未納入質量管理體系文件中;關鍵人員職責覆蓋不全，未將《藥品生產監督管理辦法》中規定的職責納入法定代表人及主要負責人的職責中。③關鍵人員資質不符合生產質量管理的要求，實際履職不能適應崗位要求。如生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等從未在藥品生產企業任職，相關質量管理經驗僅局限在藥品研發階段，不具備藥品生產的質量管理經驗，對委托產品無法有效行使生產和質量管理及產品上市放行的職責。

2.4制度管理中的問題

對于大部分企業來說，生產過程出現的偏差一般能及時順利地得到解決和糾正。但是良好的偏差管理體系更著眼于找出產生偏差的根本原因，建立周全的預防和糾正措施，使同類偏差不再重復發生。在大多情況下，企業在處理偏差時并不徹底，對于偏差的調研缺少系統指導，對糾偏措施的制定也缺少明確要求和有效的跟蹤復核。最終導致缺少深入的調查分析和切實可行的糾偏措施。處理偏差時沒有長遠的考慮，整改工作沒有跟蹤和有效確認，甚至導致最終的整改不了了之。偏差管理的重點是如何進行預防，消除已顯現和潛在的風險，最大限度消除偏差對產品質量造成的影響，避免同類現象的產生。表面的整改只會浪費大量的人力物力和財力。

3.質量保證和過程控制新方法

3.1污染控制策略

產品的生產必須嚴格遵循精心建立和驗證的生產和控制方法。應在整個設施內實施污染控制策略（CCS），以定義所有關鍵控制點，并評估所有控制措施和所應用監控措施的有效性以管理與污染有關的風險。此外，無菌藥品的制藥要點包括，無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物，各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能，所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

3.2創新技術的審評是與藥品強行綁定

藥品生產企業需投入大量的時間精力及資金成本以滿足監管機構對于藥品的審評要求。過于漫長和復雜的審評、對產品質量殘余風險評估的不確定性會增加企業投資風險，降低創新意愿。此外，企業若想在不同的國家地區上市藥品，則必須按照不同地區的監管要求準備大量的注冊材料。雖然ICH指導原則為全球藥品監管提供了統一的框架及質量標準，但各地區對其細則的解讀和實施還是存在差異。在此情況下，企業往往不會“因地制宜”，而是統一以最嚴格的要求約束全部的產品。創新技術涉及的知識領域十分寬廣，相應的對FDA工作人員的要求也隨之提升。FDA將面臨人員招聘難度加大、審評人員間專業背景和專業能力存在差異等問題。更重要的是，FDA作為監管機構，必須在“促進”和“監督”的角色間保持平衡，既要推動創新，又需保持謹慎。未來，FDA需要解決4個核心的問題：①補足在產品生命周期各階段所需的專業知識儲備;②為創新技術建立獨立的評估機制;③改善審評流程、加強內部培訓;④促進FDA工作人員與業界的溝通交流。

3.3公正性管理

CNAS認可要求實驗室做出公正性說明，目的是保證實驗室檢驗檢測工作科學、公正、有效，以真實可靠的數據獨立的評價產品質量。相較于獨立法人的檢測實驗室，企業內部實驗室作為企業的從屬機構，受企業行政和財務管轄，因此檢測結果存在受不恰當干擾的風險。（1）業務領域的公正性保證業務領域的公正性要求是實驗室公正性的起始點，是決定實驗室出具準確結果的重要基礎之一。企業內部實驗室的客戶基本是企業內部的其他部門，業務關系通常會摻雜人情關系。為避免內部關系影響公正性，業務受理只能通過具備考核合格后授權的特定人員進行，并且依據業務受理程序進行流轉操作;同時檢測結果應是結果審核人員審核以及報告簽批人員簽發后才具備告知客戶的條件。預判到以上風險，實驗室管理者應當對業務受理人員充分的培訓和義務責任告知，并加強日常監督監控。（2）充分利用日常監督、內審以及管理評審保證實驗室公正性要求實驗室的所有人員均有權監督并制止違反本實驗室公正性聲明和公正性措施的人和事，實驗室管理者應當給予肯定。同時實驗室可以設置專職的質量監督員，監督質量體系運行各方面的同時應對公正性要求的執行給予重點關注。內審和管理評審應將公正性聲明和公正性措施的落實情況作為審核和評審內容，審核方式可以是全元素年度內審，也可以單獨針對公正性要求做單一元素的內審。

3.4創新生產現場質量監控模式

生產現場質量控制模式的創新是利用SPC技術，通過實時地自動采集生產設備的批運行數據及報警信息，將可量化的生產信息集成到一個PC終端中，通過該技術，生產經理和質量控制人員可以實時查看生產數據，進而創新現場質量檢查工作，從原來的上、中、下段離散性控制模式轉變為一批產品的巡檢模式，、通過科學合理地使用統計技術，分析管理卡，有效地控制生產過程，及時發現和識別問題，將事后控制轉化為所有事務中的控制，避免出現整批不合格產品，造成浪費，接近精益生產零損失的目標。

3.5藥品生產企業現場考核的應用

傳統的現場操作評估方法過于單一，評估前后的員工變化往往不明顯。在考核中引入全面的質量管理方法，要點包括員工滿意度以及持續改進兩個方面。通過考核前對人員、機器、材料、方法、環等5方面的充分培訓，按照GMP的要求建立績效考核平臺，設計獨家和有針對性的考核流程，對藥品生產企業員工全方位、全過程進行考核，合規性強，大大提高員工滿意度;采用多元化的考核體系，可以及時發現員工的操作缺陷，及時糾正，達到持續改進的目的，從而使員工個人乃至整個過程通過考核-培訓-提升-再考核螺旋提升模式，不斷提高整體水平。4M1E全面質量管理管理方法和PDCA循環模型可以完善藥品生產企業現場評價流程，并將藥品生產企業培訓評價體系推向良性循環。評價方法：指不同人員使用相同的標準操作文件，使用相同的區域、設備和材料實施操作，半成品質量應符合相關質量標準。設備和崗位工作流程、質量控制點的人員資質，以及偏差范圍。比較人員時，應選擇經過系統培訓、已完成一個月或一個月工作、有獨立工作經驗的人員，每人單獨參加現場績效考核，以反映被考核人達到現有操作要求以及工序人員整體水平的可能性。

結束語

為使藥品生產過程中產生的偏差及時、有效的得到處理，保證藥品質量，進一步提高藥品生產管理水平，降低藥品質量風險，保障人民大眾用藥安全有效，對我國藥品生產現場管理進行分析，對當前存在的問題提出改進措施，是重要迫切的要求。藥品生產是個復雜過程，對質量的監控涉及技術、管理等多方面。而偏差是影響質量的重要原因。建立管理制度就是要發現問題，分析問題，解決問題，只有這樣才能不斷改進藥品質量，促進企業的健康、順利發展。

參考文獻：

[1]劉炳坤.藥品生產管理中的風險管控措施研究[J].化工管理，2019（06）：55-56.

[2]李磊.藥品生產管理中風險管理的應用[J].現代經濟信息，2018（21）：320.

[3]張贊贊.基于電子監管的藥品生產管理研討[J].化工設計通訊，2016，42（03）：177.

[4]鐘永成，王偉.質量風險管理在藥品生產管理中的運用研究[J].企業導報，2016（06）：149-150.

[5]張婕妤，劉嶸，汝文文，王東亮，劉興海.基于RFID的藥品生產管理及包裝信息化[J].包裝學報，2015，7（04）：25-28.

[6]劉歡，王靜.淺析質量風險管理在藥品生產管理中的運用[J].黑龍江科技信息，2015（28）：53.

[7]趙阿華.質量風險管理在藥品生產管理中的運用[J].科技創新與應用，2015（05）：179.

[8]胡彬.淺談GMP思想在藥品生產管理中的運用[J].黑龍江醫藥，2015，28（01）：128-129.