尼曼- 匹克病導致缺血缺氧性腦病一例并康復報告

尼曼- 匹克病(niemann pick disease，NPD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，屬先天性糖脂代謝紊亂疾病

，主要分為4型：A型和B型是由于編碼酸性鞘磷脂酶 (acid sphingomyelinase，ASM)的SMPD1基因突變所致，C型和D型是由于NPC1或NPC2基因突變所致

。高通量二代測序可檢測到約95%以上的SMPD1基因治病變異，再根據是否出現神經系統癥狀來區分該病是NPD-A型和NPD-B型。高通量二代測序可檢測到約80%～90%以上的NPD-C1基因致病變異，100%NPD-C2基因致病變異

。本次患者因呼吸功能障礙并發缺血缺氧性腦病，臨床上較少見，為了提高對本病的康復治療方面的認識，現總結廈門弘愛康復醫院收治的1名NPD-C1型患者的臨床康復資料，并結合文獻復習，分析報告如下。

工程機械的噪聲主要來源就是發動機，發動機作為工程機械的動力源也是主要噪聲源。因此想要降低工程機械的噪聲那么就必須從發動機入手。一般在發動機與機架連接處加裝內阻尼性能高的減震塊能有效減輕發動機運轉時產生的振動。同時在保證散熱能力不受影響的條件下可以將發動機用耐熱吸音的材料包裹起來，減少噪聲的向外輻射，將噪音屏蔽在發動機外殼內。對于發動機內部的燃燒噪聲控制根據其產生的原理一般是通過設置噴油提前角，控制噴油規律達到減緩速燃期活塞缸內部壓力升高程度，以及減少著火延遲期內活塞缸內部的可燃混合氣體數，以此達到有效降低燃燒噪聲。

四川省醫門診患者服務中心成立兩年來，通過一系列改革措施，取得了諸多成績。牟雁東告訴記者，在掛號方面，掛號窗口由14個/天減少到5～6個/天，門診掛號大廳排隊人數減少80%左右，人工窗口掛號人次明顯下降，大廳分流取得了良好的效果。另一方面，醫生停換診管理以日報表的形式存檔并逐級上報，使醫生計劃外停換診下降30%左右，保證了充足的號源釋放。

1 臨床資料

患者母親孕6個月超聲檢查發現胎兒偏小(具體不詳)，注射營養針治療，治療后未再復查。孕35周因羊水早破及胎位不正行剖宮產術，手術順利，患者出生約1.95 kg，出生無搶救及窒息病史。出生3個月會抬頭，6個月會坐，1歲2個月會走，1歲余會喊爸媽。出生后患者不喜運動，易疲乏，平素言語模糊，對答慢，膽小，依賴性大，易緊張。小學二年級時發現患者走路易跌倒，小學四年級時學習成績差，智力發育落后于正常同齡兒，平素身體發育不良。2015年行“腺樣體切除術”(具體不詳)。2016年2月無明顯誘因出現嗆咳、行走不穩至今，并逐漸加重。遂查視頻腦電圖，結果提示：“異常腦電圖，雙側額極、額、前顳區棘慢波、慢波發放，左右不同步”，異常腦電地形圖：“δ頻段雙側前頭部功率增高”，智測提示發育落后。予維生素B

口服治療1個月，無好轉。2016年7月12日行韋氏兒童智力量表檢查，結果提示：IQ測驗總分為47分。行激素六項檢查結果示：催乳素28.00 mg/mL↑，睪酮6.240 nmol/L↑，余正常。生長激素0.047 ng/mL↓。醫師診斷：“精神發育遲緩、身材矮小癥”。收入院治療，無明顯好轉，后行中醫調理。2017年開始出現雙手手指關節變形、屈曲、僵硬，言語不清、記憶力下降，間斷流口水。發病后患者眼球明顯突出，曾行眼部檢查，患者雙側眼球下視靈活度差。2018年12月29日行頭顱MRI平掃及全脊髓MRI平掃，結果提示：“考慮腦橋小腦發育不全，余無明顯異常”。醫師診斷：“橄欖體腦橋小腦萎縮”。

2019年1月22日行全外顯子組測序檢測(Trio)，檢測區域：人類基因組中約2萬個基因的外顯子區。檢測策略：針對受檢者主訴，對OMIM數據庫收錄的所有明確致病關系的3 583個基因進行逐個分析。檢測方法：芯片捕獲高通量測序。結果提示：基因NPC1序列“NM-000271.4”，核苷酸變化/突變名稱“c.3634G＞T”，氨基酸變化“p.Val1212Leu”，基因亞區“EX24”，雜合性“雜合”，染色體位置“chrl18：21113439”，變異類型“已知致病突變”。2020年9月13日于上海復旦兒科確診“尼曼-匹克病C型”。給予患者口服米格魯特(Miglustat)，1個月后出現嚴重脫發的不良反應，遂停止使用此藥物。

2 康復治療

2021年4月1日此患者因“意識喪失伴呼吸困難2個月”入廈門市弘愛康復醫院行康復治療。

行四肢及手指小關節關節松動訓練，改善四肢關節活動度。2021年4月1日(入院時)四肢被動關節活動度：雙肩前屈40°，外展0°；肘關節屈曲0°，伸展0°；腕關節保持背伸50°位，屈曲不能；雙手指間關節屈曲狀態，伸展受限；雙髖關節屈曲：30°，外展0°；雙膝關節屈曲0°，伸展0°；雙踝關節固定于跖屈50°位，背伸不能。2021年10月26日四肢被動關節活動度：雙上肢前屈60°，外展40°；肘關節屈曲30°，伸展0°；腕關節保持背伸50°～90°位，屈曲15°；雙手指間關節屈曲伸展正常；雙髖關節屈曲：60°，外展20°；雙膝關節屈曲5°，伸展0°；雙踝關節被動活動范圍：跖屈20°～50°，背伸不能。

2021年2月1日11：45患者在家護理時因“口唇蒼白，呼吸急促”撥打120急救，于11：55予心肺復蘇并轉送至綜合醫院急診科，急診予氣管插管、升壓、持續心外按壓等處理，12：17恢復心跳。后患者轉至重癥監護室進一步治療，期間予以呼吸機輔助通氣，考慮患者自主呼吸能力弱及無明顯咳痰反應，為行更有效的氣道管理，于2021年2月23日行氣管切開術并接呼吸機輔助通氣，予以規律纖支鏡吸痰、抗感染、化痰、加強營養支持、糾正電解質紊亂、補充維生素微量元素等治療。期間予以完善腦電圖提示：“持續性低電壓，尚未達到電靜息”，考慮患者自主呼吸節律差可能與基礎神經鞘磷脂沉積癥及缺血缺氧性腦病相關，尚無法脫機。期間患者G試驗、GM試驗持續陽性，但無真菌感染證據，體溫正常，未再予以抗真菌治療。直至2021年4月1日轉出重癥監護室。

特殊工種作業人員需要進行相關培訓并考取相應資質后方可上崗作業，嚴禁無資質人員進行特殊作業行為。作業中須嚴格按照《電業安全工作規程》中要求，落實各項安全措施。必須嚴格執行工作票制度，作業前應認真進行作業風險預控分析，工作負責人根據作業內容、作業方法、作業環境、人員狀況等分析可能發生危及人身或設備安全的危險因素，采取有針對性的措施，預防事故的發生，安全管理人員要檢查到位。

2.4 整體化、個體化康復治療 具體康復治療介入時間及病情變化如下：2021年4月1日起行呼吸康復治療，主要包括呼吸肌抗阻訓練，輔助呼吸訓練，機械輔助排痰，氣道廓清訓練，體外膈肌起搏治療(位置：雙側胸鎖乳突肌外緣，中下1/3交界處，雙側鎖骨中線第二肋間；脈沖頻率：30 Hz，刺激強度根據患者耐受度調整；時間：30 min)，每2 h翻身扣背；2021年5月15日至6月19日開始介入呼吸機輔助呼吸訓練及體外膈肌起搏治療5 min[呼 吸 模 式：CAPA 支 持 壓12 cmH

O(1 cmH

O ＝0.098 kPa)，PEEP：5 cmH

O]逐 步 延 長 至30 min( 呼 吸 模 式：CAPA 支 持 壓10 cmH

O，PEEP：5 cmH

O)。2021年6月19日至9月16日，介入呼吸機輔助呼吸訓練及體外膈肌起搏治療(呼吸模式：CAPA支持壓10 cmH

O，PEEP：5 cmH

O) 逐步延長至2 h(呼吸模式：CAPA支持壓7 cmH

O，PEEP：5 cmH

O)；2021年7月7日開始心電監護下人工鼻吸氧伴試脫機訓練，30 s/次，共3次，指脈氧飽和度降至93%或心率＞120次/min時停止脫機訓練。2021年7月7日至8月27日，可人工鼻脫機伴人工鼻吸氧2 L/min持續時長30 min。2021年9月16日至10月26日行脫機伴人工鼻吸氧訓練配合呼吸輔助治療，吸氧濃度2 L/min降至1 L/min，時間從30 min逐步延長至2 h。

2.3 相關輔助檢查情況 入院時血氣分析：pH值7.511，氧分壓143.1 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，二氧化碳分壓39.3 mmHg，標準碳酸氫根30.5 mmol/L，乳酸1.78 mmol/L，標準堿剩余7.0 mmol/L。2021年5月11日12：30行纖維支氣管鏡檢查：左主支氣管及各段可見中等量白色膿痰，右主及上葉、中葉支氣管通暢，右下葉基底段可見中等量白色黏痰，吸引困難。

相關輔助檢查結果前后變化。①胸部CT：2021年9月8日復查胸部CT，對比前片2021年3月2日胸部CT，氣管插管，雙肺紋理紊亂，肺內結節狀、斑片狀影較前減少。右肺下葉實變影現不具體。雙下肺支氣管擴張較前減輕；肺門結構正常，縱隔結構無偏移，內未見明顯腫大淋巴結。心腔密度不低。雙側胸腔未見積液。胸腹壁水腫明顯好轉。見圖1～4。②纖維支氣管鏡檢查：2021年10月15日行纖支鏡檢查：左側下葉背段見少量白色黏痰，右主及上葉、中葉、右下葉基底段可見少許白色稀痰。

2.1 臨床查體 神志深昏迷，嚴重營養不良，被動體位，查體不能合作，氣管切開接呼吸機輔助呼吸。背部可見一1.5 cm×1.5 cm陳舊壓瘡，已愈合；右側足底可見3.0 cm×1.5 cm不可分期壓瘡，創面光滑；左足小趾頭外側可見3.0 cm×2.0 cm四期壓瘡，創面可見肉芽狀血性分泌物；骶尾部可見一處2.0 cm×1.5 cm三期壓瘡，見少量分泌物，予“美皮康”覆蓋減壓保護。耳后區、頸部淋巴結無腫大。頭顱大小正常無畸形，雙側眼瞼重度水腫，結膜紅腫，鞏膜無黃染，角膜透明，瞳孔等圓、不等大(左小右大)，左瞳孔直徑4.0 mm，右瞳孔直徑5.0 mm，雙眼瞳孔對光反射缺失。

低頻脈沖電刺激治療：2021年4月1日開始給予患者四肢低頻脈沖電刺激治療，刺激四肢感覺及肌肉神經，防止肌肉萎縮，截止2021年10月26日患者肌圍度明顯增加至正常范圍，肌力無改變。

(3)道路兩邊成對出現橫縫，且大多數貫通路幅的橫縫在路邊的縫寬比路中間的大；推測是先成對出現道路兩邊的橫縫，然后逐漸發展搭接形成貫通路幅的橫縫。

腦電生物反饋、經顱重復磁刺激治療、外周重復磁刺激治療：患者經過腦電生物反饋療法聯合經顱重復磁刺激治療后，出現睜眼及眼球不自主轉動表現，手指出現不自主屈曲，經外周重復磁刺激治療(吞咽功能區)后患者會厭出現不自主活動。2021年9月8日行頭顱CT，對比前片2021年3月9日頭顱CT：側腦室旁密度減低，境界不清，兩側腦室、第3、第4腦室擴大，中線結構無明顯偏移，腦溝、腦裂增寬。鼻竇及雙側乳突內密度增高，以上頜竇及蝶竇為重。

電動起立床訓練：患者氣管切開接呼吸機輔助呼吸時站立電動起立床訓練，改善本體感覺，預防骨質疏松及泌尿系感染。截止出院時，患者電動起立床可至65°，30 min/次，雙下肢皮膚出現青紫予暫停增加直立床角度及時長。

近年來，隨著經濟水平的提高，我國各項發展項目積極穩妥地進行，這對我國現代化建設具有重要意義。我國北方更新造林是現階段發展建設中的一項重要內容。更新造林是改善我國生態環境基本狀況的重要舉措。我國北方林業發展較快，但近年來的主要問題是樹木更新速度慢，這使得北方的森林面積逐漸減少。本研究將對當前我國北方退耕還林改革進行詳細的分析和思考，并提出合理的改革措施，對今后我國林業的發展起到積極的作用。

營養管理：2021年4月1日起患者鼻飼營養科配制腸內營養制劑，1 000 mL/d，提供能量約1 000 kcal，采用持續泵注法，初始速度40 ～60 mL/h，患者無腹脹、嘔吐、腹瀉等腸內營養不耐受情況。患者營養途徑以腸內營養為主，采取鼻腸管幽門后喂養。在腸內營養輸注期間，做好患者導管護理，避免鼻腸管堵塞，預防鼻咽食管和胃黏膜損傷和炎癥、防止反流、誤吸、肺部感染、腹瀉、腹脹、便秘等胃腸道反應等并發癥的發生。給予加溫器加溫；床頭常規抬高30°～50°；鼻飼藥物前后給予溫水20 mL沖洗鼻腸管，常規每4 h沖洗鼻腸管，避免堵管。在腸內營養期間，患者血生化檢查總蛋白維持在70 g/L水平；患者依靠開塞露1～2 d排便1次，量中等，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等腸內營養不耐受情況。

吞咽功能康復訓練：2021年4月1日給予吞咽功能電刺激、病刺激，口腔分泌物未見明顯改善，于7月中旬遂停止吞咽康復治療。追蹤病例，2021年11月19日患者因口腔分泌物持續增多，于超聲引導下行A型肉毒毒素注射治療200 IU(注射部位：兩側腮腺共12點)，口水減少約1周后，口腔分泌物逐漸增多，效果未達預期。

心理護理：2021年4月1日入院時患者意識仍為深昏迷，經過促醒治療后出現流淚伴隨心率增快、睜眼等反應。由于患者年齡較小，對母親的依戀非常強烈，再加上之前入住ICU封閉環境、各種儀器的報警聲以及陌生的醫護人員會加重患兒的恐懼感。為減輕患兒的恐懼感，安排其親屬在旁陪伴，穩定患兒情緒。醫護人員在交流中常以主動語言溝通為主，與患者建立信任感，進行各種康復治療時，以日常溝通進行親切詢問，與患者建立良好的關系。

3 討論

尼曼-匹克病C型分NPD-C1型和NPD-C2型。NPD-C1或NPD-C2基因突變導致溶酶體內NP-C1或NP-C2蛋白功能缺陷引起細胞內外源膽固醇酯化和運輸障礙

。NPD-C1型占95%，NPD-C1型通常以肝脾腫大和嚴重的進行性神經功能障礙為臨床特征，而累及肺部者并不多見；NPD-C2型占5%，NPD-C2型患兒通常在嬰兒期出現呼吸窘迫，合并肺泡蛋白沉積癥

。尼曼匹克病是糖脂代謝紊亂疾病，不涉及骨鹽代謝過程，因此與一般代謝性骨病不同

。尼曼- 匹克病C型較為嚴重，導致脂質在溶酶體中貯積異常，膽固醇代謝紊亂，引起細胞內膽固醇的堆積，導致神經系統和內臟病變

。

NPD-C1典型的神經系統表現包括垂直核上凝視麻痹、盲點眼動異常、小腦共濟失調、肌張力障礙、辨識障礙、吞咽困難和構音障礙。口咽吞咽困難是一突出問題，因為它通常導致食物或液體吸入引起肺炎。流行病學數據表明，進食或液體吸入后的支氣管肺炎是NPD-C和其他神經退行性疾病死亡的主要原因。這些發現表明，改善或穩定吞咽功能的治療可能會降低吸入性肺炎的風險，并可能對患者的生存產生積極影響

。根據此患者的臨床表現，實驗室檢測指標以及一級基因檢測結果，確診為“尼曼-匹克病C1型”。美格魯特(Miglustat)是唯一的底物減少療法，也是歐洲藥品管理局批準的治療神經系統疾病的改良藥物，且已被證明在臨床可終止或減緩NPD-C型的病情進展

，包括吞咽困難。但此病例中患者口服此藥物后出現“脫發”不良反應，遂停止服用此藥物，因此患者以對癥治療為主。由此可以提示此患者可進一步完善吞咽康復治療及外周重復磁刺激治療，改善吞咽困難癥狀。因患者口水分泌物較多，可擇期再次行超聲引導下注射肉毒毒素，減少口腔分泌物，降低吸入性肺炎的風險，延長生存年限。該病目前尚無特效治療方法，主要以對癥治療為主

，加強營養。患者可長期服用抗氧化劑，維生素C、E及丁羥基二苯乙酰以阻止神經鞘磷脂的氧化、聚合，對該病有一定的作用

。

此外，尼曼- 匹克病的病情通常會隨時間的推移而進展，但物理治療有助于保持并盡可能改善肢體運動功能。康復醫師應經常評估此類患者的平衡功能、活動度、穩定性、軀干控制力、肌張力、足部姿勢及整體肌力，嘗試保持最佳活動度并減少跌倒的治療方法。物理治療的目標是提供適當的輔助(如：使用踝足矯形器)、步行訓練等物理治療計劃，整體化、個體化的康復計劃可以改善患者運動及轉移能力。因尼曼匹克病的病情逐漸進展，在治療期間，應經常評估患者狀況和疾病嚴重程度后確定治療目標，以維持或改善患者及家屬的心理、社會和身體功能健康。

在近期于倫敦召開的世界核協會(WNA)2018年年會上，經合組織核能機構(OECD/NEA)總干事威廉·馬格伍德表示，如果各國仍致力于應對氣候變化，則應改革電力市場。

該患者經過6個月的康復治療與精心護理，各系統功能改善明顯，主要表現為：呼吸功能明顯改善，痰液及肺部感染明顯減少，肌圍度明顯增加至正常范圍，四肢及關節活動度明顯改善，意識出現微小變化。尤其是呼吸康復的介入后，患者肺部CT客觀數據提示肺功能明顯改善，呼吸功能也可以在脫機并鼻導管吸氧1 L/min下行自主呼吸2 h，為患者外出行CT、腦電圖等檢查提供了安全可行的條件，從而明確病情變化、及時改進康復治療方案提供更準確的客觀依據。另外，運用中醫藥治療呼吸系統危重疾病及疑難雜癥越來越受重視

。由此可見，整體化個體化的康復治療可以使NPD-C1患者的病情進入良性循環。

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