苦參堿對胃癌化療后不良反應及炎癥標志物PLA2、SAA 的影響*

王 艷，達春和，胡杰亮，屈蕾蕾，張媛媛，包 麗，張 強

甘肅中醫藥大學第三附屬醫院，甘肅 白銀 730900

化療在殺傷腫瘤細胞的同時對機體的正常器官、組織也有較大的損傷。損傷達到一定程度將促使細胞釋放大量的炎癥因子入血，引發全身出現炎癥級聯樣反應。患者出現高熱、嘔吐、呼吸急促等急性癥狀［1］。有學者認為，苦參堿具有減輕炎性反應及化療增敏作用［2］。因此，本研究擬通過在胃癌化療過程中聯用苦參堿，評估患者化療后副反應發生率及苦參堿對磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）、血 清 淀 粉 樣 蛋 白A（serum amyloid A，SAA）兩項反應炎癥程度的指標和治療后血清中腫瘤標志物CEA、CA199、CA724 水平是否存在影響，以了解苦參堿是否具有緩解胃癌化療引起的全身炎癥反應及是否具有化療增敏作用，并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年2月至2019年12月甘肅中醫藥大學第三附屬醫院收治的Ⅱ～Ⅲ期胃癌術后患者138 例，按隨機數字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，最終完成隨訪患者共126例。觀察組70 例，其中男38 例，女32 例；平均年齡（60.98±1.17）歲。對照組56例，其中男34例，女22 例；平均年齡（60.48±1.41）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）入選病例通過臨床診斷及胃鏡取材病理學檢查，診斷結果與國際中晚期胃癌臨床診斷標準［3］相符者；2）預計生存期＞6個月，且功能狀態評分（KPS）≥70分［4］者；3）該研究得到醫學倫理委員會的認可，入組患者均對研究知情、同意，并按照要求在知情同意書上簽字。

1.3 排除標準排除：1）伴隨嚴重臟器疾病及肝腎功能不全者；2）認知功能障礙及智力障礙者；3）臨床資料不全者；4）既往接受過化療者；5）既往存在藥物過敏史者。

1.4 治療方案對照組給予單純FOLFOX 化療方案。FOLFOX 方案：（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-Fu）：采用雙周方案。奧沙利鉑（上海葉源生物科技公司，批號：S24033，25 mg/支）85 mg/m2，靜脈滴注；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，100 mg/支）200 mg/m2，靜脈滴注；氟尿嘧啶（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020959，250 mg/支）600 mg/m2，靜脈滴注。以上藥物均每日1 次。觀察組在對照組治療基礎上給予苦參堿注射液（內蒙古愛普爾藥業有限責任公司，國藥準字H15021078，100 mg/支）20 mL+生理鹽水250 mL靜脈滴注，每日1次，連用21天［5］。

1.5 評價指標

1.5.1 不良反應 觀察兩組患者惡心、腹瀉、發熱、脫發、口腔潰瘍、靜脈炎等不良反應發生率。

1.5.2 炎癥標志物檢測 采集患者靜脈血清，采用酶聯免疫吸附法，檢測血清PLA2、SAA水平。

1.5.3 腫瘤標記物檢測 采集患者靜脈血清，采用化學發光免疫分析法，檢測化療后胃腸道特異性腫瘤標記物CEA、CA199、CA724水平。

1.6 統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，多樣本均數比較，采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應惡心、脫發、腹瀉、發熱、口腔潰瘍、靜脈炎等不良反應發生情況兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不良反應發生情況比較 例

2.2 血清中PLA2、SAA 水平觀察組的PLA2、SAA水平分別為6.39 U/mL、11.27 mg/mL，對照組分別為8.55 U/mL、14.62 mg/mL，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 腫瘤標記物兩組CEA-3、CEA-6、CEA12、CA199-3、CA199-6、CA199-12、CA724-3、CA724-6、CA724-12等腫瘤標記物水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標記物平均值比較

3 討論

苦參堿具有明顯的抗腫瘤作用，可誘導腫瘤細胞凋亡且無明顯毒副作用［6］。有研究［7］經體外細胞實驗證實，苦參堿主要作用于腫瘤細胞的G1/S期轉換點，使腫瘤細胞G1期發生阻滯，抑制其增殖。并且這種抑制作用呈時間-劑量依賴型［8］。另外還有研究［9］證實，苦參堿抑制了端粒酶的活性及下調周期素PCNA。同時一些體外研究發現，苦參堿作用于腫瘤細胞后，可促進細胞體積縮小、染色質聚集、胞漿中出現顆粒、核仁消失，并且抑制了蛋白絡氨酸激酶活性，促進了周期蛋白依賴激酶抑制劑細胞周期蛋白p27kipl的表達［10-11］。

本研究對化療患者進行為期8 個月的隨訪。結果顯示，觀察組在化療開始后，惡心、脫發、腹瀉、發熱等不良反應發生率低于對照組。筆者認為，這是由于苦參堿對肝細胞的保護作用引起的。肝細胞是人體最重要的解毒器官，目前主要的化療藥物，其毒性反應主要通過肝細胞進行代謝清除。由于苦參堿在患者體內逐步形成穩定的高血藥濃度，促進了患者體內對細胞毒性藥物的解毒作用，總體上減輕了化療帶來的副作用［12-13］。治療后，觀察組血清中PLA2、SAA 水平明顯低于對照組，可見苦參堿可以顯著降低炎癥標志物水平和全身炎癥綜合征的發生率。近年有研究發現，Oxy和苦參堿Mat 有抗過敏作用，可抑制炎癥介質的釋放，調節大鼠腹腔肥大細胞組織胺釋放，可有效抑制IgE 交聯及組胺、白三烯等介質釋放，并具有穩定細胞膜、減輕炎癥的作用［14］。同時苦參堿可抑制腫瘤產生的各類毒性炎癥介質的釋放，減輕炎癥介質引起的全身級聯反應［15］。另外，化療后，兩組腫瘤標記物水平呈現逐步下降趨勢，且觀察組降低程度優于對照組。這可能是因為苦參堿的效能由時間-劑量依賴特性決定，隨著化療后時間的延長，苦參堿在患者體內開始顯現協同增敏效應，從而抑制腫瘤細胞多重耐藥基因P-gp 和MRP基因的表達，促進腫瘤細胞內奧沙利鉑及5-Fu 的高濃度，促進患者腫瘤細胞的壞死和凋亡［16-17］。

綜上所述，苦參堿聯合FOLFOX 化療方案治療胃癌，可以增強化療效果，起到協同增效作用，且隨著時間的逐步延長，有效降低了腫瘤細胞的多重耐藥性［18-19］，減輕了惡心、腹瀉、發熱等不良反應的發生率［20-21］。但本課題研究中尚存在一定不足，由于隨訪時間較長，部分患者失去隨訪，一定程度上降低了結果的準確性。且隨訪時間越長，難度越大，妨礙了課題組進行更為長期的密切跟蹤調查。今后，我們將進一步延長術后隨訪時間。另外，更應開展體外細胞實驗，探究苦參堿對腫瘤細胞作用的具體分子生物學機制。