血清同型半胱氨酸和葉酸水平與先兆流產(chǎn)及其妊娠結(jié)局的相關性分析

冼碧茹，葉春媚

（佛山市三水區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科 廣東 佛山 528100）

先兆流產(chǎn)在臨床上的發(fā)生率為10%～15%，其中80%左右的先兆流產(chǎn)發(fā)生在妊娠12 周前。先兆流產(chǎn)倘若處理不當，可能會發(fā)展成為難免流產(chǎn)，嚴重傷害妊娠婦女身心。先兆流產(chǎn)的主要臨床表現(xiàn)為陰道出血、腹痛、下腹墜脹等，婦科檢查顯示孕婦宮頸口處于未開狀態(tài)，不會排出妊娠物。先兆流產(chǎn)妊娠婦女少部分會因為無效治療而流產(chǎn)，大部分經(jīng)過保胎治療能夠?qū)崿F(xiàn)繼續(xù)妊娠。先兆流產(chǎn)會增加孕產(chǎn)婦妊娠期的心理壓力，繼續(xù)妊娠也可能造成新生兒早產(chǎn)、聽力異常、體重過低、先天性心臟病等，嚴重時可能胚胎死亡導致妊娠終止。受生活方式、工作壓力、生態(tài)環(huán)境等諸多因素影響，先兆流產(chǎn)發(fā)生率在近年來逐漸呈上升趨勢。因此，分析先兆流產(chǎn)及妊娠結(jié)局的相關影響因素，能夠為后續(xù)的治療和護理提供重要依據(jù)。相關研究顯示，血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）以及葉酸指標變化和先兆流產(chǎn)存在密切關系，是影響孕婦妊娠結(jié)局的重要因素。維生素B12 和葉酸會促使Hcy 甲基化形成甲硫氨酸，孕婦孕早期血清Hcy 高表達會導致內(nèi)皮受損與功能異常，對纖溶系統(tǒng)與機體凝血具有破壞作用，對血管平滑肌細胞增生具有刺激作用，能影響脂質(zhì)代謝，讓機體容易進入血栓前狀態(tài)，不利于胚胎正常血流灌注，造成胚胎著床較難。本研究選擇同期在佛山市三水區(qū)婦幼保健院就診的60 例先兆流產(chǎn)孕婦和75 名健康孕婦進行研究，分析血清Hcy 和葉酸水平與先兆流產(chǎn)的關系，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年5 月在我院就診的60 例先兆流產(chǎn)孕婦作為實驗組，根據(jù)分娩和流產(chǎn)情況劃分成順利分娩組（39 例）和難免流產(chǎn)組（21 例），選擇同期在我院就診的75 名健康孕婦作為參照組。納入標準：①符合先兆流產(chǎn)臨床診斷標準者；②無習慣性流產(chǎn)既往史者；③知情并同意調(diào)查者；④病歷資料完善者。排除標準：①合并內(nèi)外科疾病者；②合并妊娠高血壓、妊娠糖尿病等妊娠并發(fā)癥者；③流產(chǎn)由精子抗體陽性、遺傳、免疫、感染等原因?qū)е隆嶒灲M平均年齡（29.63±2.85）歲，平均孕周（10.23±1.21）周。參照組平均年齡（28.24±3.02）歲，平均孕周（9.85±1.14）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 兩組基本資料比較[n（%）]

表1（續(xù)）

1.2 方法

空腹狀態(tài)下抽取實驗組和參照組3 管靜脈血，送廣州金域檢驗中心檢測兩組血清Hcy 水平。同時送廣州金域檢驗中心檢測兩組紅細胞葉酸和血清葉酸水平。跟蹤隨訪實驗組孕婦，對孕婦妊娠結(jié)局進行觀察記錄，同樣的方法檢測順利分娩組和難免流產(chǎn)組的血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平。

1.3 觀察指標

觀察兩組血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

2.結(jié)果

2.1 兩組血清Hcy、葉酸水平情況比較

實驗組血清Hcy 水平高于參照組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平對比（±s）

2.2 實驗組血清Hcy 和葉酸水平相關性分析

實驗組血清Hcy 與葉酸水平呈強負相關，且血清Hcy與葉酸之間的相關系數(shù)有顯著性（＞0.7，＜0.05），見表3。

表3 60 例先兆流產(chǎn)孕婦血清Hcy 和葉酸水平相關性

2.3 實驗組血清Hcy、葉酸水平和妊娠結(jié)局的關系

難免流產(chǎn)組Hcy 水平顯著高于順利分娩組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平顯著低于順利分娩組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表4。

表4 60 例先兆流產(chǎn)孕婦血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平對比（±s）

3.討論

先兆流產(chǎn)屬于自然流產(chǎn)中的一種，其病因復雜多樣，免疫因素、內(nèi)分泌、遺傳和環(huán)境等是主要影響因素，如果臨床診斷出現(xiàn)誤診或是治療不當，將會造成難以挽回的嚴重后果。染色體異常導致的先兆流產(chǎn)基本難以繼續(xù)妊娠，但非胚胎原因自身導致的先兆流產(chǎn)經(jīng)過及時、針對性的診治，大部分孕婦能夠?qū)崿F(xiàn)繼續(xù)妊娠至順利分娩。陰道超聲、有關血清學指標檢測是先兆流產(chǎn)的常用臨床診斷方式，采取合理的先兆流產(chǎn)檢測手段有助于為后期的保胎提供科學依據(jù)，提高保胎成功率。

葉酸也被稱作維生素B，是B 族維生素的一種，屬于一類水溶性維生素，是輔酶的重要組成部分，孕早期補充葉酸對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關重要。胎兒發(fā)育的過程是細胞連續(xù)分裂與DNA 持續(xù)合成的整體協(xié)同過程，補充足量葉酸能保證胎兒發(fā)育過程的連續(xù)性。孕期胎盤與胎兒組織的迅速生長、紅細胞量增大、子宮擴大等皆需要保持充足的葉素供應。葉酸缺乏可能引起先心病、唇腭裂、神經(jīng)管缺陷等先天性畸形以及胎盤早剝、先兆子癇、出血、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥。葉酸代謝酶基因多態(tài)性是個體葉酸利用率的主要影響因素，葉酸補充劑量一樣，孕產(chǎn)婦也可能會因為關鍵酶基因突變而發(fā)生葉酸代謝障礙，導致紅細胞與血清中的葉酸水平過低，葉酸代謝障礙是先兆流產(chǎn)的危險因素。全球范圍內(nèi)的官方機構(gòu)均提議孕前與孕早期這兩個時間段中，婦女每日應服用葉酸400 μg，雖然婦女葉酸狀態(tài)因為葉酸補充劑而得到優(yōu)化，但一些備孕或是妊娠期女性葉酸服用依從性并不高，所以加拿大、美國等發(fā)達國家嘗試在谷物制品中加入葉酸。Hcy 存在于機體全部細胞，主要生理作用是維持含硫氨基酸平衡，不屬于蛋白質(zhì)合成的參與者，其屬于半胱氨酸代謝與蛋氨酸的中間產(chǎn)物。半胱氨酸無毒性作用，不參與Hcy 相關的任何病理改變過程，從一般反應與結(jié)構(gòu)上講，半胱氨酸與Hcy 比較類似，但半胱氨酸不會形成硫代內(nèi)酯，Hcy 能形成Hcy 硫代內(nèi)酯，對LDL、apoB 等細胞外蛋白具有酰化作用，導致血管壁容易沉積脂質(zhì)。營養(yǎng)、遺傳以及其他因素等都可能導致機體血清Hcy 的高表達，血清Hcy 高表達對血液凝血系統(tǒng)與血管壁結(jié)構(gòu)皆具有較大影響，Hcy 遺傳升高會損傷機體凝血—抗凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血小板、平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞等。

血清Hcy 表達異常導致先兆流產(chǎn)的可能機制主要包括3 方面：（1）平滑肌收縮加強：血清Hcy 高表達會提高平滑肌收縮幅度與頻率，胚胎種植率因此而減小，增加先兆流產(chǎn)概率。（2）發(fā)展為血栓前狀態(tài)：孕產(chǎn)婦的絨毛與脫膜血管由于血清Hcy 高表達而異常，絨毛血管數(shù)量、血管直徑、血管周長、血管面積、血管密度隨之降低，血液發(fā)展為高凝狀態(tài)，增加先兆流產(chǎn)發(fā)生的可能性。（3）胚胎直接毒性作用：孕產(chǎn)婦甲基轉(zhuǎn)移酶活性因為血清Hcy 高表達而受到抑制，甲基化反應受到干擾，DNA 與RNA 合成受到影響，DNA 由此而受損，胚胎細胞由于正常周期被打亂而凋亡，進而造成先兆性流產(chǎn)。

當前越來越多的學者開始關注葉酸和血清Hcy 對妊娠結(jié)局的影響，陳穎等對血清Hcy 和葉酸對胎兒結(jié)局的影響進行研究，認為缺陷胎兒的孕產(chǎn)婦的血清Hcy水平顯著高于正常胎兒結(jié)局的孕婦，葉酸水平則低于正常胎兒結(jié)局的孕婦。不同個體血漿中的Hcy 水平因為測定方法的不同而存在差異，當前普遍認為成人的Hcy 正常值為5 ～15 μmol/L，平均值是10 μmol/L，Hcy 值為15 ～30 μmol/L，屬于輕度升高；30 ～100 μmol/L，屬于中度升高；＞100 μmol/L，屬于重度升高。倘若妊娠正常，孕婦Hcy 濃度應呈逐漸降低趨勢，葉酸、維生素等共同參與Hcy 代謝，葉酸不足可能會增加血清Hcy濃度。本文結(jié)果顯示，實驗組血清Hcy 水平顯著高于參照組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平顯著低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。表明先兆流產(chǎn)孕婦體內(nèi)血清Hcy 和葉酸水平存在異常表達情況。這是因為葉酸代謝過程中發(fā)揮核心作用的是亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），5—甲基四氫葉酸在MTHFR 不可逆催化作用下形成，作為主要載體負責Hcy 甲基傳遞為甲硫氨酸，如果MTHFR 活性減小，甲基供體不足，Hcy 甲基傳遞障礙，Hcy 異常堆積，引起蛋白質(zhì)與DNA 甲基化反應受阻，造成Hcy 積累。本文結(jié)果與陳穎等研究結(jié)果一致。此外，本文結(jié)果顯示，實驗組血清Hcy 與葉酸水平呈強負相關，且血清Hcy 與葉酸之間的相關系數(shù)有顯著性（＞0.7，＜0.05）。說明先兆流產(chǎn)孕婦體內(nèi)血清Hcy和葉酸水平可互相影響。孕婦體內(nèi)Hcy 高表達，導致活性氧大量增加，嚴重損傷胎盤血管內(nèi)皮細胞，造成胎盤血管病變，從而引起先兆流產(chǎn)等異常妊娠并發(fā)癥。對實驗組進行跟蹤記錄，根據(jù)妊娠結(jié)局進行分析，結(jié)果顯示難免流產(chǎn)組Hcy 水平顯著高于順利分娩組，葉酸水平顯著低于順利分娩組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。這說明保胎成功者血清Hcy 和葉酸水平逐漸恢復正常，最終流產(chǎn)者血清Hcy 和葉酸依舊顯示異常。換言之，代謝葉酸障礙與高Hcy 血癥是先兆流產(chǎn)的高危影響因素，補充葉酸能夠降低孕婦體內(nèi)血清Hcy 濃度，進而實現(xiàn)順利分娩。

綜上所述，相較于健康孕婦，先兆流產(chǎn)孕婦血清Hcy 呈高表達，紅細胞葉酸和血清葉酸皆呈低表達，且孕婦體內(nèi)血清Hcy 和葉酸水平呈強相關。因此，檢測早期先兆流產(chǎn)孕婦血清hcy 和葉酸水平能夠在一定程度上預測其妊娠結(jié)局，當孕婦體內(nèi)葉酸過低時，應適當補充孕婦體內(nèi)葉酸量，加強孕婦葉酸代謝水平，輔助降低血清Hcy 濃度，盡可能改善妊娠結(jié)局，保障母嬰健康。