基于“腎虛髓枯”理論探討骨質疏松癥的病機及中藥治療

喬小萬 鄧強 李中鋒 王鵬 朱寶 趙多明 馬鵬龍 張凱東

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥(OP)是一種以骨量降低、骨組織微結構損壞導致骨脆性增加、骨折風險劇增為特征的全身性代謝性骨病[1]。OP的發病與年齡具有高度相關性，隨著我國逐步步入老齡化社會，OP的發病率呈現逐漸上升的趨勢，截至2018年我國50歲以上人群OP患病率為19.2%，其中年齡高于65歲人群OP發病率高達32.0%，同時，OP患者極易發生脆性骨折——骨質疏松性骨折，嚴重者可導致感染、血栓等嚴重并發癥，甚至殘疾、死亡可能，高發病率的背后意味著高昂的醫療支出、沉重的社會負擔，嚴重制約我國醫療衛生事業的健康發展[2-4]?，F有中醫學文獻尚無骨質疏松癥的病名記載，根據OP的發病特點、臨床癥狀等將其納入中醫“骨痿”“骨枯”“骨極”等疾病范疇。中醫認為“腎主骨生髓”，“骨痿”等疾病的病機與臟腑腎密切相關，腎虛導致髓化無源，骨骼不能充養是本病最重要的發病機制，即“腎虛-髓枯-骨痿”[5]。隨著現代醫學對中醫“腎”“髓”本質的深入研究，關于骨質疏松癥的發病機制認識不斷完善。多項基礎研究及臨床實踐表明從“腎虛髓枯”的機制出發，采取益腎補髓的治療策略，可明顯改善OP患者相關癥狀，在改善骨代謝，提高骨密度(BMD)等方面具有巨大的應用潛力。在此背景之下，筆者從“腎虛髓枯”的中醫病機出發，對微觀層面下“腎虛”“髓枯”與OP發病的相關性進行探討，并從基礎試驗及臨床研究兩個方面綜述具有益腎生髓功效中藥干預OP的相關進展，以期能夠為更好地防治OP提供相關參考。

1 “腎虛髓枯”與骨質疏松癥

生理狀態下，腎-髓-骨三者存在的內在生化關系決定了骨骼“生、長、壯、老、已”的生命過程。腎者藏精，在體為骨，生髓，腎精充足則骨髓生化有源，髓以養骨，則骨骼堅固有力。中醫學關于腎-髓-骨內在生化關系的有諸多經典論述。“腎者，精之處也，其充在骨”“腎主身之骨髓”“髓者，骨之充也”等均出自《素問》不同章節[6]，是傳統醫學關于腎藏精-生髓-主骨理論的源頭描述，對后世醫家認識“骨痿”“骨極”等疾病產生了深遠影響。如《醫經精義》言：“腎藏精，精生髓……精足則髓足，髓足者則骨強”；《四圣心源》言：“髓骨者，腎水之所生也，腎氣盛則髓骨堅凝而輕利”等均體現著“腎主骨生髓”的指導思想，即腎者封藏之本，封藏五藏之精，腎精生化骨髓，對骨的充實與濡養有著重要作用，主導著骨的生長發育及生理功能的發揮，是人體骨代謝的內環境。中醫藏象理論體系下“腎主骨”更側重“腎”對“骨”功能的影響，OP的發生可理解為“腎虛”這一證候在骨骼系統的外在反映?；凇澳I-精-髓-骨”之間存在的內在化生關系，若腎臟發生虛損性病變導致充養骨骼的物質基礎“髓”生化乏源，必然會對骨骼的生長、發育、功能活動產生不利影響，即腎精衰憊，髓不能生，骨無以充養，則骨不能舉以致骨痿，因此說“腎虛髓枯”是OP發病的核心病機[7]。《素問·痿論》言：“腎主身之骨髓，……骨枯而髓減，發為骨痿”就是對OP病機最直接的描述?！端貑枴っ}要精微論篇》載：“骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”，進一步闡述了若髓虛不能充骨，就會出現骨弱不能久立，行走振顫動搖等典型的OP癥狀。現代中醫界又將“腎虛”逐步規范為“腎虛證”[8]，并對其進行了簡要診斷標準判定——“肢軟、腰酸、發脫、齒搖、二尺脈弱”。根據“骨為干”“齒為骨之余”等藏象理論，可以窺知其診斷標準中蘊含著對OP相關癥狀的描述。經過歷代醫家長期的臨床實踐及反復論證，中醫學理論體系下“腎虛髓枯”不僅僅是OP發病的核心因素，與之相關骨骼退變性疾病均可基于“腎虛髓枯”的病機采取益腎生髓的治療方法加以干預，元代大家楊清叟提出“腎實則骨有生氣”的觀點，注重補腎與治骨并行，諸多經典名方如虎潛丸、填精補髓丹、腎氣丸[9-11]等均可奏腎髓同治、固本培元之功，對今天中醫藥防治OP仍具有重要的指導意義。

2 “腎虛髓枯-OP”的現代醫學病機認識

2.1 基于“腎主骨”理論探討現代醫學“腎虛”與OP的相關性

中醫講“腎主骨”著重從其功能出發，現代醫學則重視從微觀角度解釋“腎主骨”的物質基礎。研究表明，中醫腎與現代醫學中腎臟、內分泌系統、免疫系統等關系密切[12]。Kiecker 等[13]通過分子層面證實腎與骨在胚胎發育學方面具有同源性，因此二者在生理病理層面必然存在某些共性。有關研究[14-15]表明，腎臟中Ca2+、P可通過與特異性受體結合或通過RANKL等信號通路參與骨代謝過程，此外腎臟還可以通過自身調節調控鈣磷穩態，進而影響骨骼礦化、結構等功能。腎臟與骨代謝所需要的活性物質的生成同樣關系密切，如骨形成蛋白7(BMP-7)、1,25 (OH)2D3、Klotho蛋白[16-18]等，可參與調節鈣磷代謝及有機質形成礦化等成骨過程。同時腎臟通過調節成骨細胞(OB)、破骨細胞(OC)的活性，參與骨代謝、修復等過程，上述研究為探討現代醫學“腎虛”與OP的相關性提供了一定的理論基礎。通過對“腎虛證”微觀研究發現“腎虛骨痿”的物質基礎與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)相關的神經內分泌系統功能障礙高度相關[19-20]。HPA軸是由下丘腦視旁核細胞(PVN)、腦垂體前葉、腎上腺皮質層級通路通過釋放相關激素作用于下級受體為模式的復雜反饋系統，其穩態的維持主要依賴于促腎上腺皮質(ACTH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)等關鍵激素功能的正常發揮，簡要調節模式如圖1所示[21]。HPA軸除參與調節人體消化、免疫、內分泌等系統外，與骨代謝、骨穩態等生理活動的調控同樣關系密切。沈自尹等[22-23]通過對腎陽虛證的研究發現，腎陽虛證模型動物存在不同程度、不同層級的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸、性腺軸、甲狀腺軸等靶腺軸功能失調，并由此推論出腎陽虛證的病理過程的實質為下丘腦高級中樞的調節功能紊亂，并利用以藥測證的檢驗方法發現具有補腎益髓功效的右歸飲可顯著提高腎陽虛證皮質酮大鼠CRH的基因表達量，從而佐證了腎陽虛證的高級調節點是下丘腦的結論。長期服用激素可導致OP的發生，激素撤退階段可表現為腎陽虛證(HPA軸功能低下)。任大蔚等[24]通過艾灸干預激素誘發的腎陽虛模型小鼠，研究發現艾灸補腎要穴——腎俞可顯著改善HPA軸功能低下的狀態，從反向論證了“腎虛-HAP軸功能紊亂-OP”的病理機制。此外有研究[25-26]表明，部分疾病如高尿酸血癥、哮喘等同樣存在HPA軸功能低下的病理狀態，利用補腎療法則有助于CRH、ACTH等相關激素的正常分泌，從而通過恢復HPA軸功能的正常發揮達到治療目的。HPA軸功能紊亂與OP發病的相關性，與HPA軸所調控的相關激素具有密切關系。糖皮質激素(GC)的釋放受HPA軸調控，生理狀態下，祖細胞在GC的誘導下向OB分化以促進骨形成。若HPA軸功能紊亂導致GC分泌過量，可直接抑制OB的正常增殖分化，使OB活性下降，并通過影響NF-κB信號通路上調OC的活性及數量，導致OP的發生。同時過量GC可導致鈣代謝失調，間接影響骨礦化過程[27-29]。生長激素(GH)由腦垂體分泌，其本質是一種多肽類激素，其成骨效應的發揮主要依賴于胰島素樣生長因子1(IGF-1)與其結合蛋白(IGFBP)的相互作用。研究表明，IGF-1與GH表達障礙的小鼠模型存在明顯的骨骼發育障礙，且骨礦物質含量大幅下降，表明GH及IGF的正常表達對基底OB的增殖分化至關重要[30-32]。此外，受HPA軸調控分泌的造血干細胞、炎性因子的釋放異常同樣對OP的發病過程具有重要影響。綜上，基于中醫“腎主骨”理論指導下的現代醫學“腎虛-HPA軸功能紊亂-OP”病理機制具有科學的試驗基礎支撐，是OP病機認識的理論創新，同時為防治OP提供了新的思路與方向。

圖1 下丘腦-垂體-腎上腺軸簡要調控模式圖Fig.1 The hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis brief regulation model diagram

2.2 “髓枯”與OP的相關性探討

《醫經玉屑》曰：“內腎之命門，為生髓養腦之元氣也。其精中之精氣，上養腦神，精中之柔液，統養百骸；其液出腦，由項貫督人脊，旁絡全體”，對髓的來源、分布、生理功能進行了形象地描述，髓的養腦、充骨、化血之功對人體內環境穩態的平衡至關重要，髓本身是人體生命活動的本源物質，因此有“腎不生髓則百病將至”的論述。中醫講“諸骨病萎，皆屬于髓”“諸顫癱痿，腰脊難挺，皆屬于髓”，髓充當著“骨痿”“骨枯”等骨骼疾病發生、發展、轉歸共同的生物學基礎[33]。隨著中西醫結合醫學的蓬勃發展，現代醫學關于中醫髓的本質、“髓枯與OP”的關系進行了微觀層面的深入探討。已有多項研究[34-38]表明，中醫“髓”的生物學基礎是間充質干細胞(MSCs)及其組織微環境，主要依據有以下兩點。一方面，MSCs在體內能夠分化產生某種特定組織類型的細胞，參與成骨、脂肪、造血等組織的形成及代謝過程，這點與中醫“髓”統養百骸、充養骨骼、化生血液等功能具有高度相似性。另一方面，研究表明中醫采取益腎生髓法干預OP、骨關節炎、股骨頭壞死等骨骼疾病是以MSCs及其微環境作為治療靶點。Xia等[39]研究發現，補腎益髓方可通過靶向調節Wnt/β-catenin信號通路恢復骨髓間充質干細胞的異常分化，可有效地減輕了去卵巢小鼠的骨量丟失和脂肪堆積，達到抗OP的治療目的。MSCs作為OB與脂肪細胞的源頭分化細胞，正常情況下MSCs向成骨-脂肪細胞分化處于動態平衡狀態。當MSCs分化功能紊亂或數量減少，成脂能力強于成骨能力時，骨組織生成減少，就會引發骨代謝失調，骨量丟失大于骨形成，導致OP的發生[40]。基于上述觀點，現代醫學認為，髓枯與OP發病的微觀學機制為MSCs功能紊亂或缺失導致MSCs向骨系細胞與脂肪細胞分化穩態的失調。此外，MSCs還可通過分泌骨形成蛋(BMPs)、Klotho蛋白等細胞因子促進受損骨組織的修復，對骨組織的再生和修復產生重要影響，同樣是髓調控骨代謝過程的體現。研究[41-43]表明，采取MSCs移植法治療OP可明顯減緩骨量流失，提高成骨分化能力，降低脂肪細胞分化水平，并對OP導致的病理性骨折具有重要的治療意義，在治療OP上具有廣闊的應用前景。

3 從“腎虛髓枯”理論出發治療OP的研究進展

基于OP“腎虛髓枯”的病理機制，OP的治療應以補腎益髓為基本治則，在此基礎上，可根據個體兼證的不同，輔以健脾、活血之品，以求腎髓同治，標本兼治之功。采取補腎生髓法干預OP，根據研究對象的差異可分為試驗基礎研究與臨床研究，二者分別從微觀分子和宏觀指標的角度出發對補腎益髓法治療OP的療效和機制進行了探討。

3.1 從“腎虛髓枯”理論出發中藥治療OP之基礎研究

近年來，隨著中醫藥參與OP防治的廣度深度不斷提高，對補腎益髓方藥干預OP的基礎研究機制成為中醫藥界的熱點研究話題。李智奎等[44]通過試驗研究發現，不同濃度的淫羊藿苷可通過Wnt/β-catenin信號通路對OP大鼠的MSCs分化方向產生差異化影響，低濃度淫羊藿苷可促進MSCs的成骨分化，顯著上調成骨標志蛋白OPN、ALP、RUNX2的表達，對骨鈣素活性、OB的體外鈣化、鈣結節形成均有顯著的促進作用，同時抑制MSCs的成脂分化，從微觀層面闡述了淫羊藿苷治療OP的調控機制和分子靶點。Zheng等[45]利用粒子群優化途徑發現補骨脂素可調節Wnt/β-catenin信號通路增加軟骨基質中膠原蛋白ⅱ的表達，對骨退化疾病具有積極的防治作用。也有研究[46]發現補骨脂素可通過激活NF-κB和MAPK信號途徑促進OB的增殖，一方面MAPK通路可能直接刺激OB增殖分化，另一方面MAPK激活可能誘導BMP途徑促進OB增殖。林奇生等[47]利用50、100、200 mg/kg不同濃度的杜仲醇提取物給純系大鼠灌胃后處死，經過BMSCs培養后發現中、高濃度劑量灌胃的大鼠的礦化率及細胞MSCs增殖情況顯著高于低劑量組，并采用RT-PCR檢測發現中、高劑量大鼠軟骨細胞內ROCK1、RhoA mRNA、OPN、Runx2、OCN mRNA的表達量同樣高于低劑量組，表明杜仲醇提取物可通過RhoA/ROCK信號通路促進ROCK1、RhoA mRNA等成骨因子的表達，從而促進OB分化和BMSCs增殖。劉光旺等[48]研究發現補腎填精方(熟地黃、龜板、鹿角膠、制首烏、枸杞子、淫羊藿、蛇床子、川牛膝)含藥血清可明顯上調β-catenin、LRP-5、TCF等成骨蛋白的表達促進去卵巢小鼠BMSCs的成骨、礦化能力，其機制與調控Wnt/β-catenin信號通路密切相關。上述研究為補腎益髓方藥的臨床應用提供了分子生物學研究依據，從微觀層面證實中醫藥在防治OP上具有確切的療效。因此，從中藥功效學理論出發探討相關中藥治療OP的藥理學機制應成為中藥理論現代化的新契機，二者互補可為中藥的進一步臨床應用提供更有效的理論依據。

3.2 從“腎虛髓枯”理論出發中藥治療OP之臨床研究

目前臨床應用中，中藥治療OP多為經典復方、中成藥、自擬方劑等形式，單味中藥的使用及臨床觀察相對較少。肉蓯蓉是填精益髓之要藥，吳泱等[49]研究表明中藥肉蓯蓉具有雙向調節骨代謝的藥理作用，能夠顯著改善OP患者血清ALP、鈣、磷代謝，提高BMD，對緩解OP患者骨痛等癥狀同樣優勢明顯。中藥復方防治OP多以左歸丸、六味地黃丸、獨活寄生湯等為代表，具有益腎生髓的功效，是治療OP的經典復方。宋獻文等[50]證實加味左歸丸具有降低骨轉換、抑制骨吸收、防止骨量丟失和骨骼微結構破壞的作用，其機制與提高患者血清雌二醇(E2)、25羥基維生素D3，降低TRACP、BALP等骨代謝指標有關。六味地黃湯是滋補腎陰、益精填髓之要方。研究表明，六味地黃丸可通過調控雌激素的分泌水平，并促進雌激素與受體的結合進而調控骨代謝過程，適用于絕經后骨質疏松癥(PMOP)患者。周君權[51]通過應用六味地黃湯加味干預PMOP患者，治療周期結束后血漿雌二醇(E2)水平，腰椎、股骨BMD較用藥前均有明顯提升，差異具有統計學意義(P<0.05)。中成藥同樣在OP的防治上發揮著重要作用，仙靈骨葆膠囊是滋補腎精、強筋壯骨之驗方，可通過上調血清護骨素及下調RANKL發揮抗OP作用，通過多年臨床實踐證明長期服用仙靈骨葆膠囊無明顯肝腎毒性，且具有費用低廉、療效突出的優勢。沈霖等[52]通過探討補腎名方青蛾丸對PMOP患者血清β-catenin和成骨抑制蛋白DKK-1表達水平的影響，治療6月后青蛾丸組血清β-catenin含量顯著高于對照組(青娥丸模擬劑)，而DKK-1水平顯著低于對照組，表明青蛾丸治療PMOP的機制與增強患者β-catenin表達及抑制DKK-1水平有關。另外，眾多醫家根據臨床用藥規律，并結合自身經驗研制出諸多具有填精補髓、強筋壯骨等功效的自擬中藥方劑，如補腎壯骨湯、溫腎強骨丸、補腎生髓方。本團隊通過研究發現溫腎強骨湯可明顯緩解OP患者骨痛，降低VAS疼痛評分，臨床療效顯著且具有較高的安全性[53]。陳世洲等[54]研究發現溫腎健骨方可明顯提高陽虛質OP患者腰椎、股骨頸BMD，在改善患者陽虛癥狀、緩解疼痛、改善肢體活動功能等方面均具有突出的優勢。自擬方藥治療OP的機制可能有所差異，但在防治OP的工作當中確有其突出的療效，已成為臨床應用中醫藥治療OP不可或缺的手段。

4 總結與展望

中醫藥防治OP等骨退病變性疾歷史悠久，療效確切，具有非常廣闊的應用前景。隨著近年來中醫藥與現代醫學的不斷交匯、融合，現代醫學對OP“腎虛髓枯”的中醫病機進行了深入探討?；谥嗅t“腎主骨、生髓”理論，研究表明中醫“腎-精-髓-骨”的內在生化體系具有確切的物質基礎和對應的微觀調控機制，“腎虛-HPA軸功能紊亂-OP”“髓枯-MSCs分化功能紊亂或缺失-OP”均是現代醫學對OP“腎虛髓枯”的病機認識，上述觀點的提出有助于對中醫“腎主骨、生髓”理論進行更深層次的認識，從而進一步促進中醫藥的臨床普及。當然，現代醫學對OP的病機認識尚不完善，關于HPA軸與MSCs分化之間的關聯機制有待進一步研究。基于“腎虛髓枯”理論出發，大量基礎研究和臨床觀察表明，無論是單味中藥、中藥提取物、自擬方藥，還是中藥復方在防治OP上均有著顯著的療效，藥物作用機制也逐漸深入到分子水平，診療過程趨于科學規范，中醫藥防治OP有著簡、便、廉、效的特點和優勢。同樣，中醫藥防治OP尚存在諸多突出的問題，如中醫藥防治OP缺乏規范的健康宣教體系，中醫“治未病”的優勢尚未得到充分發揮；中醫藥防治OP尚處于經驗醫學階段，缺少循證醫學證據支持；現階段中醫藥相關的臨床和基礎研究的科學性不足以支撐其應用，中藥在防治OP的過程中，缺乏高質量隨訪、大樣本、骨折、藥物不良反應等臨床研究證據；其次在很多臨床觀察設計中缺乏隨機對照、統計方法，評價指標等規范，使實驗數據可信度及可重復性降低；中藥復方在治療OP的有效活性成分尚不完全明確，藥物安全性及長期療效尚有待進一步研究，這些都是中醫藥在防治OP中存在的問題。針對這些問題，在今后的研究中應重視OP的預防，注重臨床研究與基礎實驗相結合，建立科學的隨訪機制及臨床診療體系。各地應加強研究合作，探討不同地域OP的流行病學特點、發病規律、證型分布等，形成大樣本、多中心研究模式，同時建立規范的藥物安全性評價體系，使中藥防治OP更加規范科學。在守正創新的指導方針下，中藥在防治OP的診療過程中應發揮更大的作用，更好地造福于廣大OP患者。