多西他賽與紫杉醇藥品不良反應(yīng)真實世界數(shù)據(jù)及危險因素比較*

張文靜，郝志英，賈俊婷

（山西省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，山西 太原 030013）

紫杉類藥物不僅可有效治療乳腺癌、卵巢癌、胃癌，對非小細胞肺癌、頭頸部癌等實體癌也有很好的療效［1-2］。多西他賽與紫杉醇抗腫瘤作用機制相同，但前者結(jié)構(gòu)上以特丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酰基，水溶性略大于后者，且兩者臨床適應(yīng)證和藥品不良反應(yīng)（ADR）也不盡相同。因此，根據(jù)患者情況選擇適宜藥物，制訂合理的化學(xué)藥物治療（簡稱化療）方案，對于提高治療水平具有重要意義。本研究中基于山西省某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院的ADR/藥品不良事件（ADE）數(shù)據(jù)庫，收集多西他賽及紫杉醇的ADR病例，并歸納、評價其在真實世界的安全性，篩選2種藥物的潛在ADR信號，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

按國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心下發(fā)的判定標準進行ADR因果關(guān)系評估，按確定程度分為“肯定”“很可能”“可能”“條件”“可疑”“暫時不能評定”6級，其中“肯定”“很可能”的患者確定為陽性病例。納入使用多西他賽或紫杉醇患者的病歷資料（需清楚記錄ADR治療過程及預(yù)后，≥18歲）；排除重復(fù)ADR報告；合并其他類型惡性腫瘤，可能與其他藥品、疾病相關(guān)的ADR；治療過程中發(fā)生病理性類型轉(zhuǎn)換［3］。篩選出2020年山西省某腫瘤專科醫(yī)院接受多西他賽（3 354例）或紫杉醇（1 325例）治療的胃癌患者，共4 679例，根據(jù)治療過程中是否發(fā)生ADR將患者分為試驗組（ADR組，1 599例）和對照組（非ADR組，3 080例）。

1.2 方法

采用回顧性分析法統(tǒng)計胃癌患者ADR所累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)。對其年齡、性別、體表面積、卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分、給藥劑量、治療線數(shù)等關(guān)聯(lián)性評價指標進行單因素分析，對相關(guān)危險因素進行Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 真實世界數(shù)據(jù)下ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

接受多西他賽治療的胃癌患者共3 354例，發(fā)生ADR 1 081例，3 034例次，主要集中在血液及淋巴系統(tǒng)損害（即骨髓抑制，后文同，44.69%）、皮膚及其附件損害（15.29%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（12.79%）和消化系統(tǒng)損害（12.20%）；接受紫杉醇治療的胃癌患者共1 325例，發(fā)生ADR 518例，2 005例次，主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)損害（27.83%）、皮膚及其附件損害（26.23%）和血液及淋巴系統(tǒng)損害（13.62%）。詳見表1。可見，多西他賽及紫杉醇ADR的種類和臨床表現(xiàn)相似，但其發(fā)生率及對不同組織和器官的影響有較大差異，多西他賽骨髓抑制發(fā)生率明顯高于紫杉醇；紫杉醇對肝臟的損害相對較嚴重；紫杉醇在靜脈滴注藥物的治療過程中，可能會因藥物外滲導(dǎo)致皮膚損傷、炎癥等，需臨床特別關(guān)注。

表1 多西他賽及紫杉醇ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)［例次（%）］Tab.1 Organs/systems involved in ADRs and their clinical manifestations［case（%）］

2.2 使用多西他賽胃癌患者ADR影響因素分析

單因素分析：結(jié)果顯示，男性患者使用多西他賽發(fā)生ADR比例明顯低于女性（P＜0.05）；中老年患者ADR發(fā)生率較高，主要集中在50～60歲，但與其他年齡段相比無明顯差異（P=0.077）；有吸煙史的人（包括曾吸煙但已戒煙及仍未戒煙的患者，后文同）ADR發(fā)生率較高（74.56%），但無實際臨床參考價值（P=0.052）；不同體表面積患者ADR發(fā)生率有明顯差異（P=0.028）；KPS評分≥80分患者ADR發(fā)生率低于＜80分患者；給藥劑量為60，75 mg/m2的患者ADR發(fā)生率明顯低于給藥劑量為100 mg/m2的患者（P＜0.05）；使用多西他賽作為一線用藥（一線用藥指國內(nèi)外指南Ⅰ類推薦的抗腫瘤藥物，一般是治療某一惡性腫瘤有效率相對較高的藥物，治療失敗后選擇的二線及三線藥物，稱為非一線用藥。治療有效率，一線藥物＞二線藥物＞三線藥物）的患者，其ADR發(fā)生率略高于二線及其他線數(shù)的治療（P=0.066）。詳見表2。

表2 使用多西他賽胃癌患者ADR單因素分析［例（%），n=1 081］Tab.2 Univariate analysis of ADRs in patients with gastric cancer treated with docetaxel［case（%），n=1 081］

多因素分析：將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義項納入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，多西他賽給藥劑量［OR=0.579，95%CI（0.523，0.641），P＜0.05］、性別［OR=0.591，95%CI（0.504，0.693），P＜0.05］及KPS評分［O R=2.712，95%CI（2.307，3.189），P＜0.05］是多西他賽ADR的獨立影響因素。詳見表3。

表3 使用多西他賽胃癌患者ADR多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of ADRs in patients with gastric cancer treated with docetaxel

2.3 使用紫杉醇胃癌患者ADR影響因素分析

單因素分析：結(jié)果顯示，女性患者使用紫杉醇后ADR發(fā)生率略高于男性（P=0.139）；中老年（＞50歲）患者ADR的發(fā)生率與其他年齡患者比較無明顯差異（P=0.075）；有吸煙史的患者ADR發(fā)生率較高，其與吸煙史進行關(guān)聯(lián)性分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022）；不同體表面積患者的ADR發(fā)生率比較無明顯差異（P=0.371）；KPS評分＜80分患者的ADR發(fā)生率顯著高于≥80分的患者（P=0.006）；靜脈滴注135 mg/m2時ADR發(fā)生率略低于175 mg/m2（P=0.517）；紫杉醇作為一線治療藥物的ADR發(fā)生率略低于其他線數(shù)治療時（P=0.166）。詳見表4。

表4 使用紫杉醇胃癌患者ADR單因素分析［例（%），n=518］Tab.4 Univariate analysis of ADRs in patients with gastric cancer treated with paclitaxel［case（%），n=518］

多因素分析：將紫杉醇發(fā)生ADR的患者情況包括吸煙史及KPS評分納入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，吸煙史［O R=1.278，95%C I（1.017，1.606），P=0.035］、KPS評分［OR=1.870，95%CI（1.494，2.341），P＜0.05］是導(dǎo)致ADR的獨立影響因素。詳見表5。

表5 使用紫杉醇胃癌患者ADR多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of ADRs in patients with gastric cancer treated with paclitaxel

3 討論

3.1 ADR分析

免疫系統(tǒng)損害：變態(tài)反應(yīng)是多西他賽及紫杉醇常見的ADR，多發(fā)生在用藥幾分鐘內(nèi)，多為速發(fā)型。一般程度較輕，如皮炎、皮疹、局部或全身皮膚潮紅、蕁麻疹、呼吸困難、潮熱等；重度過敏反應(yīng)如心慌、心悸、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣性呼吸困難等也可能會出現(xiàn)；過敏性休克較罕見，但若出現(xiàn)，極有可能會引起死亡，因此醫(yī)護人員應(yīng)特別重視。為了預(yù)防患者治療時發(fā)生嚴重變態(tài)反應(yīng)，需在用藥前進行預(yù)處理。由于2種藥物引起過敏反應(yīng)的機制不同，故處理規(guī)范也不同，但預(yù)處理僅能降低變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，不能完全消除，故輸注過程中要密切監(jiān)測和觀察患者反應(yīng)，如有變態(tài)反應(yīng)發(fā)生跡象，必須及時停止輸注，即刻取下輸液瓶，并更換成氯化鈉注射液維持輸液。在整個過程中，要時刻保持患者呼吸道通暢，如患者呼吸困難，應(yīng)及時疏通呼吸道，必要時可吸氧氣維持，密切關(guān)注心率、血壓等各項身體指標，同時采取相應(yīng)措施對癥治療［4-9］。

骨髓抑制：其臨床表現(xiàn)特征為中性粒細胞減少，也可導(dǎo)致血小板減少和貧血。多西他賽的骨髓抑制呈劑量依賴性，紫杉醇的骨髓抑制呈劑量和時間依賴性。治療過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測血常規(guī)，若發(fā)現(xiàn)骨髓抑制可酌量調(diào)整給藥劑量，采用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等升白細胞藥物進行有效治療，及時使用G-CSF能降低中性粒細胞減少的發(fā)生率、嚴重程度，縮短持續(xù)時間［10-12］。

神經(jīng)系統(tǒng)損害：這也是紫杉烷類藥物的常見ADR之一，且多數(shù)可逆、有劑量依賴性，主要包括運動神經(jīng)病變和感覺神經(jīng)病變［13］。臨床多表現(xiàn)為感覺異常、味覺異常、共濟失調(diào)、手指末端麻木、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛，偶有自主神經(jīng)疾病導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻、罕見癲癇大發(fā)作。輕度神經(jīng)毒性，一般無須藥物治療；重度神經(jīng)毒性必要時停用紫杉烷類藥物，同時采用相應(yīng)的藥物治療措施，如給予止痛藥、神經(jīng)生長因子等。

消化系統(tǒng)損害：多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、口腔炎癥等，通常為輕至中度反應(yīng)，惡心嘔吐時可在輸注紫杉烷類藥物前口服雷尼替丁或昂丹司瓊、托烷司瓊等5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑來減輕惡心嘔吐等癥狀；如發(fā)生口腔潰瘍，應(yīng)調(diào)整膳食，避免食用刺激性事物，同時注重口腔護理，可用復(fù)方硼砂溶液漱口；如發(fā)生腹瀉，在無明顯感染和炎癥情況下，對癥處理即可［14］。

皮膚、指（趾）甲損害：紫杉醇皮膚損害多表現(xiàn)為手、臉、腳等部位的皮膚產(chǎn)生紅斑、脫皮，一般有自身限制性。多西他賽皮膚損害多為皮疹等反應(yīng)。臨床可局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏，如多磺酸粘多糖乳膏、地塞米松軟膏等，或使用腎上腺皮質(zhì)激素類，如靜脈滴注潑尼松龍，也可口服苯吡丙胺、維生素B6等治療，減少日光暴露［15-16］。對于指（趾）甲毒性，可在治療前進行低溫處理如戴上冰手套、冰襪子等保護手足，可減少手腳的血流量，降低其的藥物濃度。紫杉醇或多西他賽用于化療時均會引起脫發(fā)，目前對此并無較好的治療措施。但通常化療結(jié)束停藥以后，脫發(fā)現(xiàn)象會慢慢好轉(zhuǎn)，逐漸恢復(fù)正常。

體液潴留：體液潴留多發(fā)生在用藥4～5個療程后，此時多西他賽在體內(nèi)的累積劑量為400～500 mg/m2，主要表現(xiàn)為雙踝皮膚凹陷性水腫，可逐漸在腰、膝關(guān)節(jié)上、下積聚，甚至在胸部、腹部或包膜內(nèi)誘發(fā)非惡性積液，一般可在治療結(jié)束后3個月痊愈。臨床應(yīng)用多西他賽時，可在輸注前1天口服地塞米松16 mg，連用3 d，能有效預(yù)防液體潴留。

肝臟系統(tǒng)損害：紫杉醇的肝毒性主要表現(xiàn)為AST、ALT、血堿性磷酸酶及血膽紅素水平上升等。

3.2 合理用藥建議

紫杉醇和多西他賽作為紫衫烷類代表藥物廣泛使用，但ADR發(fā)生率高，需臨床格外注意，特別是變態(tài)反應(yīng)，使用前醫(yī)師應(yīng)詢問患者有無過敏史，并配備專業(yè)的急救設(shè)備，由專業(yè)醫(yī)護人員在旁監(jiān)督輸注。其他ADR如神經(jīng)毒性、骨髓抑制、心臟毒性等發(fā)生率也較高，用藥時應(yīng)及時處理或進行有效預(yù)防。為提高用藥安全，患者初次使用紫杉烷類藥物時，醫(yī)師應(yīng)充分向患者解釋可能發(fā)生的ADR；醫(yī)師和藥師在選擇用藥時，應(yīng)依據(jù)患者的身體及疾病狀況正確選擇藥物種類、給藥方案、藥物劑型、給藥劑量，做到合理的個體化給藥；同時在治療過程中做好針對性預(yù)防措施，用藥后密切觀察患者各項指標，一旦發(fā)生ADR，及時采取干預(yù)措施，降低用藥風險，提升藥品療效及安全性。