阿爾茨海默病默認網絡和海馬功能連接研究：一項基于SDM的Meta分析

陸冠琴，張守字，李銳*

作者單位：1.中國科學院心理健康重點實驗室(中國科學院心理研究所)，北京100101；2.中國科學院大學心理學系，北京100049；3.北京老年醫院精神心理科，北京100095

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年群體中常見的一種神經退行性疾病，其神經病理學改變主要體現為神經纖維纏結和淀粉樣蛋白沉積[1]。隨著影像學技術的發展，正電子發射計算機斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI) [尤其是靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)]等成像技術被廣泛應用于AD 腦成像研究。影像學研究認為AD是一種“失連接綜合病”[2,3]，表現為腦網絡靜息態功能連接(resting-state functional connectivity，rsFC)的異常[4]，尤其是高級認知網絡[5,6]。

默 認 網 絡(default-mode network，DMN)是AD 病理特征的核心網絡[7]，該網絡主要包括后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、內 側 前 額 葉(medial prefrontal cortex，MPFC)、楔前葉和頂下小葉等區域，并與海馬、海馬旁回等內側顳葉系統存在連接。Greicius 等[8]基于獨立成分分析(independent component analysis，ICA)，首次發現AD 患者DMN rsFC存在異常，表現為PCC 和海馬之間的rsFC 下降，提示DMN異常的腦活動變化是早期識別AD的生物學標志。隨后近二十年神經影像學研究圍繞AD開展了大量研究，這些研究為AD 患者基于DMN 和海馬為種子點的rsFC 異常提供了豐富的證據[9-13]。許多研究表明在正常衰老和AD 的過渡階段-輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)中DMN rsFC 已發生異常，主要表現為rsFC 下降[14-16]，然而也有研究證實了他們還存在不同的rsFC 模式。例如Qi 等[17]基于ICA 發現MCI患者的雙側楔前葉、PCC、右側頂下小葉rsFC下降，而MPFC、頂下小葉、顳中回rsFC增加。Gardini等[18]發現MCI 患者PCC 與MPFC 之間rsFC 增加。通過對DMN腦區的進一步劃分，有研究表明AD 患者DMN 腦區也存在不同的rsFC 模式。例如Damoiseaux 等[19]基于ICA發現AD患者DMN后部rsFC下降，而DMN前部rsFC增加。Chiesa等[20]對攜帶AD遺傳風險的個體研究結果也表明DMN 后部rsFC 下降，而DMN 前部和外部的rsFC增加。

海馬是連接大腦內側顳葉系統前顳區域(anterior-temporal，AT)和后內側區域(posterior-medial，PM)的重要腦區[21-22]。AT 主要包括外側顳葉皮層、外側眶額皮層和杏仁核；PM 包含DMN 部分區域、丘腦和枕葉[23-24]。大多數的研究表明，MCI 和AD 患者海馬和PM 網絡中的DMN 區域(如PCC)之間rsFC 下降[25-26]。但Gardini 等[18]探討MCI 患者語義記憶障礙與腦網絡rsFC 之間關系的研究表明，PCC 與海馬之間的rsFC增加。Miller等[27]基于認知任務，發現MCI患者海馬的激活程度先增加后下降，并認為該模式的拐點可作為認知行為異常的標志。這些研究結果的不一致性反映了AD 發生發展過程中，全腦rsFC 基于DMN 及海馬為種子點發生變化的復雜性，因此對其rsFC 的變化模式仍需進一步明確。

DMN 及海馬受損與AD 患者認知損害的嚴重程度有關，MPFC、PCC 及海馬等腦區在情景記憶的編碼和提取等認知過程中起關鍵作用[7,28]。DMN 連接異常與AD 病程之間有較強的相關性[29]。PCC、楔前葉及海馬為功能易損區，其rsFC下降及內側顳葉、眶額結構的萎縮可識別轉歸為AD 的MCI 患者[30]，Ibrahim 等[31]基于機器學習方法發現DMN 的節點可區分AD 和MCI 患者。此外，AD 最早的臨床階段表現為主觀認知下降，該階段患者雙側海馬尾部的灰質體積顯著減少，且伴隨著rsFC 下降[32]，rsFC 改變可能是認知下降的早期跡象[33-35]，Xu 等[36]采用機器學習方法發現DMN 和雙側海馬間異常的連接模式可有效識別患者主觀認知下降。因此，研究DMN 及海馬對于理解AD 的早期識別標志具有重要意義。

MCI 和AD 患者的DMN 和海馬的連接模式復雜而多變。雖然目前尚未發現DMN連接指標可以作為MCI或AD 患者確切的生物標志物[37]，但rsFC 仍有望用于AD 的早期診斷[38]。AD 患者DMN 和海馬區域異常的連接模式是目前研究普遍的共識，但異常模式具體表現為rsFC 降低和增加同時存在。其次，目前還沒有大量的研究表明這些改變是如何隨著疾病的發展而變化[39]，同時也缺乏在大尺度腦網絡水平上總體描述MCI 和AD 影響腦網絡連接的研究[38]。因此，DMN 和海馬區域與AD 病程相關的連接模式仍需進一步探究。以往關于AD、MCI患者研究結果的不一致性可能是受到單個研究的被試數量較少、特定實驗操作等原因的影響。基于此，本研究采用標記差異映射分析(signed differential mapping，SDM)進行Meta 分析，在增加研究被試數量的同時對以往的研究結果進行二次系統地分析，以此來發現AD 和MCI 患者rsFC 的變化特征，增加以往研究結果的可信性，并為AD的早期識別或早期干預提供影像學依據。

1 方法

1.1 文獻選取

系統檢索了PubMed、Web of Science 數據庫，文獻發表時間為2000 年1 月至2020 年9 月。檢索關鍵詞 包 括“mild cognitive impairment”“MCI”“Alzheimer”“Alzheimer′s”“AD”“older”“elderly”“aging”and“functional magnetic resonance imaging”“functional MRI”“fMRI”and“rest”“resting”and“connectivity”。納入標準：(1)基于種子點分析全腦rsFC 的研究；(2)報告AD、MCI 患者與健康對照組(healthy controls，HC)之間存在顯著的rsFC 差異；(3)報告組間比較具有統計意義的空間坐標[使用蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)或Talarach 空間坐標系]。排除標準：(1)使用基于rs-fMRI 以外的神經成像方法，如任務態、PET；(2)基于種子點分析全腦rsFC以外的方法；(3)缺乏年齡相匹配的HC；(4)缺乏基線數據比較的縱向研究；(5)僅報告組內比較結果的研究；(6)未提供組間比較具有統計意義的空間坐標。

1.2 數據分析

采用SDM軟件對納入的文獻進行Meta分析，即提取研究中AD、MCI患者相對于HC組rsFC有顯著性差異的腦區坐標和t值，如納入的研究結果為z值或P值，需要將其轉換為t值(使用www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics)。本研究采用無閾值簇群增強(threshold free cluster enhancement，TFCE)對rsFC有顯著差異的區域進行校正。

2 結果

2.1 納入分析的文獻

運用以上關鍵詞進行主題檢索，共檢索到5234 篇文獻。排除重復文獻947 篇，根據標題、摘要排除被試非AD、MCI 患者、非rsFC 等3809 篇，通過全文精讀排除442 篇(其中綜述169 篇，非種子點分析193 篇，無對照組、無統計學意義的空間坐標等80篇)。根據以上步驟排除后剩36篇文獻，通過參考文獻補充了7篇文獻。

由于有文獻未報告種子點所在的腦網絡，我們將其按照Yeo的7個腦功能網絡模板[40]進行歸類。關于AD 文獻25 篇，MCI 文獻共有18 篇。其中，研究AD DMN 文 獻 有5 篇、邊 緣 網 絡6 篇(海 馬4 篇、杏 仁 核2 篇)、額頂網絡3 篇，突顯網絡2 篇，背側注意網絡2 篇，腹側注意網絡2 篇，其他5 篇；研究MCI DMN 3篇、邊緣網絡4篇(海馬1篇、梭狀回2篇、丘腦1篇)、額頂網絡4 篇、突顯網絡3 篇、背側注意網絡2 篇，腹側注意網絡2 篇。基于DMN、海馬與AD 關系密切，我們將其作為種子點探討其在AD和MCI中rsFC的變化情況。最終納入Meta 分析文獻12 篇，其中研究AD 9 篇(以DMN 腦區為種子點5 篇，以海馬為種子點4篇)，MCI 3篇(均以DMN腦區為種子點)，見表1、圖1。納入研究均通過同行評議。

表1 AD、MCI組Meta分析納入文獻情況Tab.1 Study include in the Meta-analysis in AD and MCI

圖1 研究篩選過程。Fig.1 Study selection process.

2.2 Meta分析結果

以海馬為種子點，AD 較HC 組MPFC rsFC 顯著下降(P＜0.05，TFCE 校正；圖2A)。在未校正水平(P＜0.05)下，AD 右側角回和楔前葉等DMN 腦區的rsFC 也出現下降(表2、圖2B)。

表2 AD以海馬為種子點rsFC改變的區域Tab.2 Altered regions of rsFC with hippocampal as the seed in AD

圖2 阿爾茨海默病組以海馬為種子點靜息態功能連接降低的腦區。2A：P＜0.05，無閾值簇群增強(TFCE)校正；2B：P＜0.05，未校正。 圖3 阿爾茨海默病組以默認網絡為種子點靜息態功能連接降低的腦區(P＜0.05，未校正)。 圖4 輕度認知障礙組以默認網絡為種子點靜息態功能連接改變的腦區降低(藍色)，靜息態功能連接增加(紅色) (P＜0.05，未校正)。Fig. 2 Brain regions of Alzheimer's disease show decreased rsFC with hippocampal as the seed. 2A: P＜0.05, corrected with threshold free cluster enhancement(TFCE);2B:P＜0.05,uncorrected.Fig.3 Brain regions of Alzheimer's disease show decreased rsFC with default-mode network as the seed (P＜0.05，uncorrected).Fig. 4 Brain regions of mild cognitive impairment show decreased rsFC (blue) and increased rsFC (red) with default-mode network as the seed (P＜0.05，uncorrected).

以DMN 腦區為種子點，在TFCE 校正水平下未發現顯著結果。在未校正水平(P＜0.05)下，AD 患者左側中央溝蓋、右側海馬旁回等腦區的rsFC 較HC 組下降；MCI 患者較HC 組的右側PCC rsFC 下降，而右側中央前回rsFC增加(P＜0.05；表3，圖3、4)。

表3 AD、MCI以DMN為種子點rsFC改變的區域Tab.3 Altered regions of rsFC with DMN as the seed in AD and MCI

3 討論

基于DMN 和海馬腦區在AD 病理生理機制中起關鍵作用，我們將其作為種子點，對MCI、AD患者的rsFC變化進行了Meta 分析。以海馬為種子點，AD 患者DMN 前部區域MPFC rsFC 顯著下降；角回、楔前葉等DMN后部區域rsFC下降。以DMN腦區為種子點，AD患者MPFC、中央溝蓋、海馬和海馬旁回等區域rsFC 下降；MCI 患者PCC rsFC 下降，而右側中央前回rsFC 增強。本研究結果明確了DMN 和海馬在AD 和MCI 的不同變化模式，可為AD 的識別和干預效果評估提供影像學參考。

3.1 AD患者腦網絡rsFC變化

海馬與MPFC 之間rsFC 顯著下降是AD 患者的重要特征。MPFC 與認知加工密切相關，其rsFC 異常先于其他腦區的結構性病理改變[53]，這為研究者將MPFC 的異常變化作為潛在的生物標志提供了依據。如Josef Golubic等[54]基于腦磁圖識別AD患者的研究表明，MPFC 的激活異常有望成為診斷AD 的生物學標志。此外，海馬和MPFC在處理信息中分別扮演“驅動”和“聚集”樞紐的角色。海馬是影響腦功能活動的重要驅動力，而MPFC 是匯聚信息的重要整合力[55]，兩者之間的通路對記憶、學習等高級認知功能起關鍵作用[56-57]。我們的結果發現AD 患者海馬和MPFC 之間rsFC 顯著下降，表明該rsFC 異常是AD患者認知受損的重要特征。

AD患者海馬與角回、楔前葉等DMN后部區域之間的rsFC 下降，這一發現與Li 等[58]先前的Meta 分析結果一致。本研究結果支持了先前認為其易受病理學影響的研究[59]。AD 的病理學研究表明，神經纖維纏結最早發現于內側顳葉結構，海馬是首先受到影響的大腦區域之一[60]，其rsFC強度與內側頂葉的tau蛋白積累相關[61]。DMN 也容易受到tau 蛋白的影響，該腦區與tau病理聚集的腦區相重疊[62]。PET研究也表明AD 患者早期的DMN rsFC 就已受到腦病理改變的影響，其rsFC下降與淀粉樣蛋白沉淀有關[63-64]。隨著淀粉樣蛋白的累積，DMN rsFC 先增加后降低[65]，而Jones 等[66]通過研究AD 不同階段(前臨床期、前驅期及臨床期) DMN 的子系統表明，DMN 后部rsFC 下降先于淀粉樣蛋白沉淀，提示DMN 后部rsFC 異常可能是AD潛在的生物學標志。此外，Zhao等[67]分析DMN與認知之間關系的研究表明，與HC組相比，AD患者楔前葉rsFC降低，且與簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分顯著正相關。Wang等[68]基于多種rs-fMRI的研究表明，角回rsFC 變化在ROC 曲線分析中表現最佳，能有效預測AD患者。

DMN 與海馬旁回、中央溝蓋間rsFC 下降，這一發現支持了海馬旁易受病理學影響的研究。Ge 等[69]基于PET 的研究表明，與淀粉樣蛋白陰性組相比，AD 患者海馬旁回tau 蛋白沉淀顯著增加。Park 等[70]研究也發現AD患者中央溝蓋rsFC降低。

3.2 MCI患者腦網絡rsFC變化

MCI 和AD 患者的連接模式不一致，具體表現為MCI 患者PCC rsFC 下降而中央前回增加。PCC 是AD早期最脆弱的腦區之一[71]，其rsFC 異常為更好地理解MCI 患者的大腦機制提供一個新思路[51]，如PCC 可能是監測AD 進展的影像學標志[72]。Ibrahim 等[31]基于機器學習分析MCI 患者DMN 連接模式的研究表明，PCC 與前扣帶回之間的rsFC 下降。S?rensen 等[73]基于PET 的研究也表明，PCC 的腦糖代謝模式有望預測轉歸為AD的MCI患者。

MCI 患者DMN 與中央前回之間rsFC 增加可能是代償腦機制起作用的結果。中央前回與感覺運動、注意等認知過程有關。Min 等[74]基于腦功能局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析，發現遺忘型MCI 患者中央前回、額下回等區域的ReHo 增強。Behfar 等[75]基于腦區體積變化及圖論分析表明，MCI患者中央前回、額中回等腦區雖然局部萎縮，但其與認知相關的腦區rsFC 增加，提示該現象可能是代償機制作用的結果。Lenzi 等[76]通過注意任務發現MCI患者中央前回的激活高于HC 組，且該腦區的激活程度與神經心理學評分強相關，提示中央前回激活增加可能與代償機制相關。Wang 等[77]通過個體代謝連接組學表明，中央前回、楔前葉及額下回等腦區的代謝異常可有效識別轉歸為AD 的MCI 患者。我們基于Meta 分析的結果進一步明確中央前回可能是參與MCI 代償機制的重要區域。這些代償機制通過調用其他腦區參與認知活動來減緩與腦損傷相關的認知缺陷，但隨著病情的加重，發揮代償的腦區最終也會受損，甚至無法發揮作用。因此，某些腦區表現出rsFC異常增加的現象在AD后期階段可能會消失。

3.3 局限性

本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用了較為嚴格的排除標準，導致最終納入分析的文獻數量較少，削弱了rsFC的變化發現。MCI患者以海馬為種子點文獻數量只有1 篇，故未將其納入Meta 分析。由于文獻數量較少，未能實現按照Yeo 的7 個腦功能網絡作為種子點分析全腦的rsFC。MCI 和AD 患者通常伴隨著認知能力的下降，而認知能力與注意網絡、突顯網絡、額頂網絡關系密切，后續的研究可以進一步擴大腦網絡將其作為對象進行探討，為確定AD 不同階段特有的rsFC 變化模式提供影像學依據。其次，本研究納入的研究全部集中在rsFC上，而多參數MRI的結合可以提高診斷MCI和AD的準確性。近年來，動態功能連接在區分健康人群和AD 患者研究方面取得了重要進展[78]。結構磁共振成像和功能磁共振成像的結合可以提供大腦結構和功能變化的信息，進一步分析腦影像變化與認知表現之間的相關關系等，這些方法均有助于疾病的識別和預測。

本研究基于Meta 方法對MCI 和AD 患者以DMN 和海馬為種子點的rsFC改變進行了系統量化分析。結果表明，海馬與MPFC之間rsFC顯著下降是AD患者重要的腦影像特征。MCI患者DMN腦區與右側中央前回間的rsFC 增加，提示該現象可能是代償機制作用的結果。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。