ADC差值法在子宮癌肉瘤與子宮內膜癌鑒別診斷中的應用

劉宇航，劉洋，肖智博*，戴夢瑩，熊域霖

作者單位：1.重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶400016；2.重慶醫科大學超聲醫學工程國家重點實驗室，生物醫學工程學院，重慶400016；3.中國科學院大學重慶醫院(重慶市人民醫院)放射科，重慶400013

子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma，UCS)是一種相對罕見具有雙相侵襲性的高度惡性子宮內膜腫瘤，僅占所有子宮惡性腫瘤的5%，但在與子宮癌相關死亡中所占比例超過16%[1-2]。UCS 的臨床表現及癥狀缺乏特異性，與子宮內膜癌(endometrial carcinomas，EC)相似，多表現為陰道出血和血性或水樣陰道分泌物、腹痛及子宮增大[3]。但兩者治療方式及預后存在很大差異，即使是UCS 的Ⅰ期患者，因其極高的顯微鏡下淋巴結轉移的發生率，術中也需進行淋巴結清掃，而低級別EC的治療可不行淋巴結清掃[4-5]，且UCS侵襲性高，術后復發率高，預后差，相較于常見病理類型的EC患者83%的五年生存率，UCS的五年生存率僅為35%[6]。

在子宮病變的術前輔助檢查中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)因其高軟組織分別率、無創等優勢而得到廣泛應用[7]。在UCS的診斷中，常表現為T1WI呈等信號，T2WI呈混雜稍高信號，動態增強強化方式多樣，與EC影像學表現相似，鑒別困難[8-9]。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)作為一種快速、非增強的功能磁共振技術，可顯示水分子擴散情況、組織細胞結構和細胞膜完整性等信息，創建參數化表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖以實現擴散量化并進行組織結構表征，常用于疾病的檢出與診斷[10]。在子宮良、惡性病變診斷中，因惡性腫瘤細胞密度增加，胞外空間減少，核/質比高，通常表現出明顯水分子擴散受限，導致子宮惡性腫瘤的ADC 值通常低于良性腫瘤(子宮肌瘤等)[11-12]。但DWI 在UCS 的診斷及其與EC 的鑒別中應用有限，目前采用的主要是平均ADC (mean ADC，mADC)值、最小ADC(minimum ADC，minADC)值以及相對ADC (relative ADC，rADC)值，但此三者參數在UCS 與EC 中差異無統計學意義[6]。結合UCS 的病理表現，其組織成分復雜多樣，由上皮成分和間質成分組成，不同成分間ADC 值存在差異[2]。本研究擬通過檢測病灶內的ADC 差值(delta ADC value，dADC)這一定量指標來探討其顯示病灶內組織成分差異的可行性，以及聯合時間-信號強度曲線(time-intensity curve，TIC)即病灶強化情況來提高診斷UCS 及鑒別診斷效能，從而為臨床術前診斷UCS 提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

重慶醫科大學附屬第一醫院的倫理委員會批準了這項回顧性研究(倫理審查批件號：2021-408)，并免除受試者知情同意?；仡櫺匝芯恐貞c醫科大學附屬第一醫院2011 年8 月至2020 年9 月期間子宮癌肉瘤患者病例，按同樣標準收集2020 年1 月至2020 年10 月的子宮內膜癌患者病例作為對照組。納入標準：(1)經病理證實的子宮癌肉瘤或子宮內膜癌患者；(2)擁有完整的MRI圖像。排除標準：(1)病灶直徑小于1 cm，MRI圖像無法評估；(2) MRI圖像有明顯偽影，無法測量；(3)病灶位于子宮外；(4)所評估病灶有相關治療史；(5)無法獲得DWI 或DCE-MRI圖像。

1.2 研究方法

采用GE HDxt 3.0 T MRI 掃描儀，使用八通道相控陣體部線圈，行盆腔平掃加增強檢查。掃描序列為：軸位：T2WI TR 4400 ms，TE 106.6 ms，矩陣288×224，FOV 28.0 cm×22.4 cm，層厚5 mm，層間距1.5 mm；T1WI：TR 175 ms，TE 1.8 ms，FOV 40 cm×28 cm，矩陣320×224，層厚5 mm，層間距1 mm；DWI：TR 4375 ms，TE 65.6 ms，矩陣128×128，FOV 36 cm×27 cm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，b=0、800 s/mm2；增強T1WI (liver acceleration volume acquisition，LAVA)：TR 4 ms，TE 1.9 ms，矩陣320×224，FOV 40 cm×32 cm，層厚4 mm，層間距0 mm。動態增強掃描采用LAVA 序列，對比劑采用馬根維顯(Gd-DTPA，Bayer Pharma AG，德國)，劑量為0.2 mL/kg，推注速率為2 mL/s。

1.3 圖像分析

1.3.1 ADC

利用GE 后處理工作站(AW 4.6)，由DWI 圖像自動生成ADC圖，參考T2 加權及對比增強圖像，于病灶最大截面手動勾畫盡可能大的感興趣區域(region of interest，ROI)，注意避開腫瘤內的壞死及囊性成分，以獲得病灶實性成分mADC。而后在病灶最大截面勾畫ROI，囊括整個腫瘤，獲得整體病灶最大ADC (maximum ADC，maxADC)以及最小ADC (minimum ADC，minADC)，計算兩者差值計為dADC。

1.3.2 TIC曲線

將DCE圖像導入工作站，應用Functool軟件處理其數據，于病灶最大層面增強最顯著的實性部位放置ROI，同樣避開囊變、出血及血管，獲得病灶TIC。以病變強化第二期信號強度為基準，對病灶TIC 類型進行分類，標準如下：Ⅰ型(流入型)：較第二期強化信號，強化末期TIC 上升幅度大于10%；Ⅱ型(廓清型)：強化末期TIC 下降幅度大于10%；Ⅲ型(平臺型)：TIC 變化幅度介于10%以內[10]。本研究所有ROI 均由兩名有閱片經驗的影像診斷醫師共同勾畫獲取，如出現爭議，由科室主任醫師評估結果并作出一致決定。

1.4 統計分析

數據分析采用SPSS (21.0版本)統計軟件，符合正態分布的計量資料用均數±標準差(xˉ±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻率及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Medcalc (18.2.1 版本)以組織病理學結果作為參考標準，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，分析單獨應用dADC、TIC 及兩者聯合應用對UCS和EC鑒別診斷價值，并確定其最佳診斷閾值及敏感度、特異度、準確度，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

最終共77 名患者被納入研究，所有研究對象均為女性，其中子宮癌肉瘤28 例[年齡36～65 (58.07±9.64)歲)]，子宮內膜癌49例[年齡34～79 (54.39±8.28)歲)]。

2.2 ADC

如表1 所示，UCS 組的mADC 值為(0.88±0.20)×10-3mm2/s，與EC組差異無統計學意義(P=0.40)。UCS組dADC值為(2.04±0.77)×10-3mm2/s，EC 組dADC 值為(0.78±0.48)×10-3mm2/s，UCS 組dADC 值明顯高于EC 組，差異有統計學意義(t=7.841，P＜0.01)。

表1 子宮癌肉瘤與子宮內膜癌的ADC值分析比較

2.3 TIC曲線類型

UCS 組的TIC 曲線類型中有20 例為Ⅰ型流入型曲線(71.43%),3 例為Ⅱ型廓清型曲線(10.71%)，5 例為Ⅲ型平臺型曲線(17.86%)，而EC 組中有2 例為Ⅰ型(4.08%),29 例為Ⅱ型(59.18%)，18 例為Ⅲ型(36.74%)。兩組TIC 曲線類型差異具有統計學意義(χ2=40.484，P＜0.01，表2)。兩兩比較提示，Ⅰ型在UCS中的所占比例高于EC，差異具有統計學意義(P＜0.05)。Ⅱ型在EC 中所占比例高于UCS，差異具有統計學意義(P＜0.05)。Ⅲ型既可見于UCS 亦可見于EC，差異不具有統計學意義(P＞0.05)。相關圖片見圖1、2。

圖1 女，59 歲，子宮癌肉瘤。1A：增強后腫塊呈明顯不均勻強化；1B：其TIC 曲線為Ⅰ型流入型；1C：ADC 偽彩圖上腫瘤為低信號藍色區域，mADC 為0.880×10-3 mm2/s；1D：dADC 為2.653×10-3 mm2/s。 圖2 女，57歲，子宮內膜瘤。2A：增強后腫塊輕度強化；2B：其TIC 曲線為Ⅱ型廓清型；2C：ADC 偽彩圖上腫瘤為低信號藍色區域，mADC為0.729×10-3 mm2/s；D：dADC為0.811×10-3 mm2/s。

表2 子宮癌肉瘤與子宮內膜癌的TIC類型分布(例)

2.4 各指標單獨及聯合應用診斷效能分析

當dADC 大于其閾值1.112×10-3mm2/s 時，其敏感度、特異度分別為89.29%、87.76%，AUC 為0.894。以Ⅰ型流入型曲線作為UCS 的診斷標準，AUC 為0.870，敏感度、特異度分別為71.43%、95.92%。單獨應用dADC、TIC 對UCS 進行鑒別診斷的AUC 差異無統計學意義(P＞0.05)。應用dADC 值聯合TIC 鑒別診斷UCS 與EC 的AUC 為0.966，高于兩者單獨應用，差異有統計學意義(P＜0.05)，且其敏感度為96.43%，特異度為95.92%，準確度為93.51%，鑒別UCS及EC的診斷效能明顯提高(表3)。

表3 各指標對子宮癌肉瘤及子宮內膜癌鑒別診斷價值

3 討論

DWI 可反映組織中的水分子擴散率，通過測量DWI 產生的定量參數ADC可進行組織結構表征[10]。而相較于常規的最大、最小或平均ADC值，dADC更能反映腫瘤組織的異質性，常用于乳腺癌的預后評估，但該參數在子宮癌的鑒別中應用有限[13-14]。UCS 是罕見的雙向惡性腫瘤，與EC 相比更具有異質性[15]。因此，本研究評估了dADC 在UCS 鑒別診斷中的效能，并對比分析了dADC 聯合DCE-MRI 的定性參數TIC 在鑒別UCS 與EC中的作用。

研究結果表明dADC 值可用于UCS 與EC 的鑒別診斷，當dADC 值大于1.112×10-3mm2/s 時診斷UCS 可能性大；UCS 的TIC 曲線更常表現為Ⅰ型，EC 則多為Ⅱ型；且應用dADC 聯合TIC進行鑒別可提高UCS與EC診斷的準確度。

3.1 UCS組與EC組的ADC比較

本研究中UCS 的mADC 值為(0.88±0.20)×10-3mm2/s，與Takeuchi 等[6]的研究結果相似，且與EC 實性成分之間的mADC值差異無統計學意義。考慮其原因為DWI測定的mADC值是表明組織內水分子擴散運動平均狀態的指標，可反映ROI 內組織整體的核質比、細胞密度及組織間質狀態等情況[13-14]，而UCS與EC作為惡性腫瘤細胞生長活躍，排列緊密且雜亂，胞外水分子擴散受限明顯，故兩者mADC值無明顯差異。

同時，本研究結果顯示UCS 組dADC 值明顯高于EC 組，差異有統計學意義，即UCS 整個瘤灶內的maxADC 與minADC 差值大于EC。由DWI測定的ADC值可反映病灶內復雜的組織成分，當病灶組織為壞死、囊變等成分時，由于其內結構屏障較少，水分子擴散不受限，可產生較高的ADC 值；當病灶組織細胞密集、胞外空間少，可造成水分子擴散受限導致較低的ADC 值，如病灶中的高級別惡性成分及軟骨、脂肪等成分[10,15]。所以考慮UCS 組dADC 值高于EC 組的原因有兩方面，一方面是UCS通常為大型外生性腫塊，其體積常大于EC，體積較大的腫瘤會因其膨脹生長速度過快、血供不足而造成許多壞死灶，而病灶內此類壞死成分ADC 值較高[1]，且UCS 中含有豐富的鏡下壞死區和上皮囊性成分，小壞死區或小囊腔也會產生高ADC 值[16]，所以會出現較高的maxADC值；另一方面，UCS組織學上由上皮成分(癌)和間質成分(肉瘤)組成，且UCS 的癌性成分通常為高級別EC，肉瘤成分通常也是高級別的，其內細胞排列緊密，水分子擴散受限明顯，ADC 值更低[1-2,15]；且異源性的UCS 中可包含橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤等低ADC 值成分，所以UCS 會出現較低的minADC 值[3]。因此UCS 的ADC 值波動范圍較大,dADC 值高。EC 則由單一上皮成分構成，相較而言其ADC值波動幅度較小,dADC值低。

3.2 兩組間的TIC類型比較

本研究結合動態增強MRI，采用TIC 進行定性分析以便更加直觀、便捷地反映病灶性質。研究結果表明UCS組TIC多為Ⅰ型和Ⅲ型，而EC 的TIC 類型與陳苑等[12]研究結果較為相似多呈Ⅱ型和Ⅲ型，兩組TIC 類型差異具有統計學意義。Ⅰ型在UCS 組中占比最高，即UCS 強化方式為持續強化；EC 組多表現為Ⅱ型，即該組強化方式為早期快速上升，達到峰值后緩慢下降。UCS 中肉瘤成分分化程度低，富含大量新生血管，血供豐富，強化明顯[17-18]；而EC 為單一癌性成分，且EC 是一種乏血管性腫瘤，其強化程度相對較低[19-20]。此外，EC 的癌細胞可浸潤破壞正常血管，誘導產生動-靜脈瘺及畸變小血管，致病灶內微血管灌注率低，從而出現中度強化、晚期不強化的強化方式[21]。

3.3 dADC、TIC及聯合應用在兩組中的鑒別診斷效能比較

本研究分析了各參數診斷效能，納入dADC、TIC繪制ROC曲線，結果顯示其AUC值分別為0.894、0.870，提示兩參數對鑒別UCS與EC均有一定價值，但兩者AUC差異無統計學意義，即dADC與TIC診斷效能相似。當dADC值大于1.112×10-3mm2/s時，提示病灶為UCS 可能性大，表明較大的dADC 值可能能夠反映病灶內組織成分差異，具有診斷意義。本研究還聯合應用dADC與TIC對兩腫瘤進行鑒別診斷，其AUC為0.966，高于兩指標單獨應用，提示dADC 聯合TIC 對UCS 及EC 進行鑒別診斷具有更高的臨床價值。

3.4 局限性

本研究仍有幾點不足：(1)本試驗為回顧性研究，由于UCS的發病率較低，樣本量較小，可能造成結果的統計學偏倚；(2)本研究中dADC參數僅應用于兩組惡性腫瘤的鑒別，而未考慮該值在子宮良惡性腫瘤中的鑒別應用。

綜上所述，dADC 值有助于UCS 診斷，當dADC 值大于1.112×10-3mm2/s 或TIC 曲線為I 型時，診斷UCS 可能性大，且dADC 聯合TIC 鑒別診斷UCS 與EC 效能更高，即 在UCS 與EC的術前鑒別診斷中可應用dADC 聯合TIC 進行綜合分析，為其臨床治療及干預提供參考依據。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。