百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡的療效及安全性Meta分析

高 敏，劉克帥，蔣曉妍，張曉艷

（1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 10029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029; 3.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029）

尋常痤瘡（Acne Vulgaris）是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺疾病，好發(fā)于青春期人群，男性略多于女性。其發(fā)病主要與雄激素水平升高、皮脂大量分泌、痤瘡丙酸桿菌過度增殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管堵塞及炎癥等因素相關(guān)［1］。臨床常表現(xiàn)為面頰部、胸背部等毛囊皮脂腺單位分泌旺盛部位出現(xiàn)粉刺、炎性丘疹、膿皰等，重者可形成結(jié)節(jié)、囊腫及膿腫。目前治療手段主要為外用藥物或系統(tǒng)治療，包括維A酸類藥物、抗生素等［2］，治療方法相對有限。百癬夏塔熱作為中成藥制劑，主要功能是清除異常粘液質(zhì)、膽液質(zhì)，消腫止癢，目前已有臨床研究發(fā)現(xiàn)其對痤瘡的輔助治療效果，因此筆者通過薈萃分析來評估百癬夏塔熱對尋常痤瘡的治療效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩查 計算機檢索 EMBASE、PubMed、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方科技等數(shù)據(jù)庫，選擇百癬夏塔熱治療尋常痤瘡的隨機對照試驗，同時篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2021年05月。中文檢索詞為“百癬夏塔熱膠囊”“百癬夏塔熱片”“尋常痤瘡”“痤瘡”；英文檢索詞為“Baixuan Xiatare tablets”“Baixuan Xiatare capsules”“Acne Vulgaris”“Acne”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 臨床治療納入患者須符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中尋常痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并且同時滿足Pillsbury4級分級法痤瘡I～I(xiàn)V級［3］，不限性別、年齡、種族、病程和中醫(yī)辨證因素。

1.2.2 研究類型 百癬夏塔熱治療尋常痤瘡的隨機對照試驗，語言僅限定為中、英文。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組患者口服百癬夏塔熱膠囊或百癬夏塔熱片及聯(lián)合口服抗生素、紅藍(lán)光治療等，不限具體用藥時間、劑量、次數(shù)和周期；對照組選用非百癬夏塔熱膠囊或百癬夏塔熱片口服的常規(guī)痤瘡治療。

1.2.4 療效評價指標(biāo) ① 總有效率；② 治愈率；③ 總不良反應(yīng)發(fā)生率；④ 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率；“治愈”定義為皮損消退≥90%；“顯效”定義為皮損消退60%～89%；總有效率=（治愈+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。含2項及以上評價治療的文獻(xiàn)可納入研究。

1.2.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、動物實驗、個案報道、文獻(xiàn)綜述、會議、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失、臨床試驗未設(shè)計對照組及設(shè)計多組對照組的研究。

1.3 質(zhì)量評價 建立JADAD評分表，對納入文獻(xiàn)互盲評分。描述隨機、盲法、失訪病例各得1分，描述具體隨機方法、盲法各加1分；0分為非隨機研究，超過3分為高質(zhì)量研究，總分為5分。第三方研究員協(xié)調(diào)解決所遇分歧。

1.4 資料統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，將結(jié)果繪制成相關(guān)的漏斗圖和森林圖。分析過程中，采用Cochrane χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，并以I2評價異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，提示各項隨機對照試驗不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機效應(yīng)模型。分類變量結(jié)果采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI），雙側(cè)α＜0.05時認(rèn)為分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)65篇，經(jīng)閱讀題目和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后獲得23篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除多個對照組文獻(xiàn)2篇、無Pillsbury分級標(biāo)準(zhǔn)7篇，最終納入文獻(xiàn)12篇，涉及12個研究，共1 275例患者，其中觀察組640例，對照組635例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 12篇文獻(xiàn)均為隨機對照試驗，其中3篇使用隨機數(shù)字表法，其余均未提及具體的隨機方法。所有文獻(xiàn)均沒有對盲法、隨機化隱藏方法等予以報道。JADAD評分有3篇為3分，剩余文獻(xiàn)為2分。文獻(xiàn)質(zhì)量相對偏低，但已為目前較佳證據(jù)。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的12項研究中，全部報告了觀察組和對照組治療痤瘡的總有效率結(jié)果，各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低（P=0.42，I2=2%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組療效與對照組療效有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（OR=3.43，95%CI（2.55，4.62），P＜0.001），說明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡的臨床療效可能比傳統(tǒng)治療效果更好（圖2）。

圖2 觀察組與對照組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 治愈率 納入的12項研究中，全部報告了觀察組和對照組的治愈率結(jié)果，各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組治療痤瘡療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.88，95%CI（1.49，2.38），P＜0.001），說明百癬夏塔熱聯(lián)合其他常規(guī)療法可提高痤瘡的治愈率（圖3）。

2.3.3 安全性分析 共9項研究報道了不良反應(yīng)，3項研究未提及。

2.3.3.1 總體不良反應(yīng)發(fā)生率 各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組在治療過程中的總體不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=1.37，95%CI（0.87，2.15），P=0.17），見圖4。提示百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡與傳統(tǒng)治療相比在總體不良反應(yīng)發(fā)生方面并無明顯差異，安全性相對良好。

圖4 觀察組與對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.3.2 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小（P=0.25，I2=21%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組在治療過程中發(fā)生輕微胃腸道反應(yīng)的幾率具有統(tǒng)計學(xué)差異（OR=2.71，95%CI（1.60，4.59），P=0.001），見圖5。表明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡與傳統(tǒng)治療相比，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

圖5 觀察組與對照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 如圖6所示，以總有效率為主要指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果示漏斗圖分布不完全對稱，提示此次納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 兩組總有效率的漏斗圖分析

3 討論

痤瘡是以炎性丘疹、丘膿皰疹、結(jié)節(jié)等為特征的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于青年男女的皮脂溢出部位。皮損嚴(yán)重程度從輕微受累到損容不等，炎癥帶來的色素沉著、瘢痕形成等常見并發(fā)癥可能會對患者心理造成嚴(yán)重的不良影響［1］。

痤瘡的發(fā)病機制涉及多種病理因素的復(fù)雜相互作用，如雄激素介導(dǎo)的刺激皮脂腺過度分泌、毛囊皮脂腺微生物群失調(diào)、固有和細(xì)胞免疫應(yīng)答，還可受到遺傳等因素影響［16］。其他因素如飲食（脂肪、糖類、可可等）、過度勞累、情緒緊張、皮膚創(chuàng)傷等也可加重病情［1］。

目前痤瘡的治療方法主要包括外用治療、口服治療和物理治療，具體治療措施常依據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇。輕度痤瘡患者常選用外用藥物，通常為外用維A酸類藥物、過氧苯甲酰、外用抗生素類藥物等。外用藥物對局部皮膚的刺激性及用藥次數(shù)過多可能會降低患者的依從性。中重度痤瘡患者常選擇系統(tǒng)治療，包括口服抗生素、口服異維A酸類藥物和抗雄激素藥物等，因其副作用較多，限制了系統(tǒng)藥物的使用。尤其是異維A酸類藥物可引起皮膚黏膜干燥、血脂升高、消化道反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，育齡期人群口服后可致畸，限制了該類藥物的使用。物理治療包括光動力治療、紅藍(lán)光、果酸煥膚、水楊酸煥膚等，因價格昂貴、需多次往返于醫(yī)院、治療后出現(xiàn)局部反應(yīng)（疼痛、結(jié)痂、色素沉著等），均有一定的局限性［17］。

在祖國醫(yī)學(xué)概念中，痤瘡屬于“肺風(fēng)粉刺”范疇。古代醫(yī)家稱其為“粉疪”、“面皰”、“面瘡”、“酒刺”等，認(rèn)為本病主要是由肺經(jīng)風(fēng)熱導(dǎo)致。肺主表，外合皮毛，若風(fēng)熱之邪或嗜食辛辣厚膩之品使肺經(jīng)郁熱失于宣降，則肺衛(wèi)失宣，皮毛玄府郁滯不通，致使顏面、胸背部出現(xiàn)丘疹、丘膿皰疹等，或疼或癢，有實證、熱證的臨床特點。百癬夏塔熱根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)古方制成，劑型多為片劑或膠囊，其主要成分包含地錦草、毛訶子肉、訶子、西青果、蘆薈、司卡摩尼亞脂等藥材組成［6］，林穎蘋等［18］人的研究認(rèn)為百癬夏塔熱具有其抗菌、消炎、清熱、消腫等功效，還能增強人體免疫力，這均有助于炎癥性皮損愈合，故能在尋常痤瘡治療方面取得一定效果。

本研究共納入了12項涉及百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡的隨機對照試驗，以此來評估該藥治療痤瘡的療效及安全性。Meta分析結(jié)果證明聯(lián)合口服百癬夏塔熱可提高療效。此外，研究還發(fā)現(xiàn)百癬夏塔熱有可能會引起服藥者的胃腸道反應(yīng)，但絕大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕微的上腹不適、輕度腹痛腹瀉、惡心等，在納入的研究中無患者因胃腸道不良反應(yīng)而停藥。且?guī)缀跛谢颊呖芍饾u耐受百癬夏塔熱的胃腸道反應(yīng)，或通過餐后服藥等方法減輕或消除不適感。除此之外，百癬夏塔熱聯(lián)合治療相比傳統(tǒng)治療方法并未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性相對良好。本研究證明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法如四環(huán)素類、阿達(dá)帕林凝膠、紅藍(lán)光等治療痤瘡安全有效，皮膚科醫(yī)生可在臨床診療中應(yīng)用百癬夏塔熱片或百癬夏塔熱膠囊輔助治療痤瘡，以提高療效并減少其他可引起不良反應(yīng)藥物的使用。因本研究納入的文獻(xiàn)多為質(zhì)量相對偏低的中文小樣本研究，因此還需要更多大樣本的高質(zhì)量研究來進(jìn)一步評估百癬夏塔熱對痤瘡的治療效果和安全性。