益骨湯治療老年性骨質疏松癥的臨床療效評價

閆坤 張瑞坤 吳雨倫 陳智能 陳華 姚新苗*

1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學附屬第三醫院，浙江 杭州 311005 3.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江 杭州 310005

老年性骨質疏松癥(senile osteoporosis, SOP)以骨量減少和骨微結構破壞，易發生疼痛、骨折為疾病特征[1]，發病人群多在65歲以上[2]，是由多種因素引起的增齡性機體衰老性骨代謝疾病[3]。隨著老齡化社會的到來，SOP的患病率呈現上升趨勢, 流行病學調查指出我國60歲以上的老年人OP患病率為36%，據預測，我國骨質疏松性骨折患病人數在2050年將達599萬例，同時也會增加相應的醫療負擔[4]。因此，對該病有效的防治勢在必行。國家級名中醫姚新苗教授從事中醫藥治療骨代謝疾病的研究40余年，根據補腎健脾活血的治療大法創立了益骨湯，臨床用于治療SOP療效滿意[5-6]。為評價益骨湯治療SOP的有效性和安全性，筆者所在團隊設計了益骨湯治療SOP的臨床研究，現將研究結果總結如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

病例來源于浙江中醫藥大學附屬第二醫院、附屬第三醫院在2015年1月至2016年12月的住院患者，符合本納入標準的骨質疏松癥患者218例。按隨機數字表法分為治療組和對照組，予不同的治療方案，隨訪時間≥6個月，年齡為68～95歲，平均(78.4±5.5)歲。本研究已通過醫院倫理審查委員會審查，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入、排除標準

1.2.1診斷標準：SOP的西醫診斷標準參照2011年中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會《原發性骨質疏松癥診治指南》[7]，根據WHO制定的骨密度測定低于正常人平均骨量的2.5 SD(標準差值)為骨質疏松癥，中醫診斷標準參照國家中醫藥管理局2012年《原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南(摘錄)》中有關SOP的診斷標準制定[8]。

1.2.2納入標準：①符合“SOP”診斷標準的患者；②患者年齡在65歲以上，骨量丟失的類型為小梁骨和皮質骨，是與年齡相關(非性激素依賴)的骨量丟失；③SOP患者未出現骨折；④符合中醫肝腎不足、脾胃虛弱、瘀血阻絡證辨證標準；⑤自愿簽署臨床研究知情同意書。

1.2.3排除標準：①繼發性骨質疏松癥；如甲狀旁腺功能亢進、骨軟化癥、類風濕性關節炎、痛風、多發性骨髓瘤等引起的骨質疏松癥者；②存在嚴重的心臟疾病，或心、肝、腎功能衰竭者，精神病患者，或嚴重畸形、殘廢、喪失勞動力者；③未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；④患者及家屬不配合治療者；⑤因骨質疏松癥導致骨折的患者；⑥近3個月內參加過其他臨床試驗者。

1.3 治療方法

參考《骨質疏松癥藥物預防與治療指南》制定治療方案。

1.3.1對照組：運用基礎治療：元素鈣600 mg、維生素D 125 U，每日1次，福善美(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，國藥準字J20130085) 70 mg/片，每周1次，連續服用；結合運動療法(慢走、30 min/次，3～5次/周)。

1.3.2治療組：運用益骨湯加減+基礎治療。具體加減如下：以益骨湯(山藥、生地、骨碎補、補骨脂、丹參、仙靈脾)為基礎并進行隨證加減：腎陽虛型加用仙茅10 g、仙靈脾增至25 g；腎陰虛型加用枸杞子15 g、熟地15 g；氣血虛型加黃芪20 g、白術10 g、當歸12 g；氣滯血瘀型加川芎10 g、雞血藤 30 g。上述中藥均為顆粒劑(由杭州華東醫藥集團有限公司提供)，開水50 mL沖服，每日2次，連續服用3個月。基礎治療同前。

以上治療以3個月為一個療程。隨訪期為6個月。

1.4 觀察指標與方法

分別于治療前、治療3個月，隨訪3個月、隨訪6個月對中醫證候評分、骨密度、VAS評分、FRAX評分等觀察指標進行收集數據，分別于治療前、治療3個月，隨訪6個月檢測患者血清中骨代謝生化指標。

1.4.1中醫證候評分：參照國家中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準》進行癥候評定。優：無腰痛及周身骨骼疼痛；良：勞累后出現輕度疼痛；中：疼痛癥狀減輕，但是時有反復；差：疼痛無改善，甚至疼痛加重。

1.4.2腰椎(L1～L4)骨密度測定：采用法國MEDILINK公司生產的雙能X線骨密度儀(型號：MEDIX-DR)進行檢測，在檢測前告知患者取下全身金屬類物品，由專業人員進行儀器操作，測量腰椎L1～L4每個椎體的骨密度值，然后取4個椎體T值的平均值。

1.4.3視覺模擬評分法(VAS)：采用國際公認的VAS疼痛量表進行疼痛評價。分值為0～10分，得分越高提示患者疼痛程度越嚴重。

1.4.4骨折風險評估：采用骨折風險評估工具(FRAX)進行評定，FRAX值越高表明骨折發生風險越高。

1.4.5骨代謝生化指標：采用酶聯免疫法測定骨形成指標：血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；骨吸收指標：血漿抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAP5b)。

1.4.6療效判定標準[9]：以中醫證候評分判定中醫證候療效。療效指標 (n)=(治療前積分-治療后積分) /治療前積分。臨床痊愈：各種癥狀、體征消失，n≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，70%≤n<90%；有效：癥狀、體征均有好轉，30%≤n<70%；無效：癥狀、體征無改善，n<30%。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

218例患者在治療期間失訪2例，退出2例，其余患者均積極配合，按時按計劃進行治療，治療結束后均獲得隨訪。剔除脫落病例后，對照組105例，治療組109例。兩組患者的年齡、性別、體重等一般資料的比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 兩組患者觀察指標的比較

與治療前基線水平相比，兩組患者的VAS評分、中醫證候評分以及骨代謝指標在治療3個月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、隨訪3個月(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、隨訪6個月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)差異有統計學意義。FRAX和BMD在隨訪6個月后差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，選擇治療后與治療前數據的差值說明觀察指標的變化。在各觀察時間點，兩組患者的VAS評分和中醫證候評分差值均下降，VAS評分(P<0.01)和中醫證候評分差值(P<0.01)的組間差異有統計學意義；FRAX、BMD和骨代謝指標(ALP、TRAP5b)的組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者臨床效果比較

對照組總有效67例，總有效率為68.6%；治療組總有效90例，總有效率為82.6%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組SOP患者中醫癥候療效比例[n(%)]Table 3 The Efficacy ratio of TCM symptoms of SOP patients in the two groups[n(%)]

3 討論

SOP作為原發性骨質疏松癥的一種，不僅影響老年患者當下的機體功能狀態，而且還會進一步導致骨脆性增加，最終導致骨折[10-11]。越來越多的證據表明，無論是否缺乏雌激素，衰老都可能在誘導骨質流失中發揮核心作用[12]。正常骨吸收的時間持續約4～6周，而骨形成持續約4～6個月，隨著年齡增長，骨吸收與骨形成之間的平衡逐漸不穩定，骨髓間充質干細胞分化成更多的脂肪細胞而不是成骨細胞并發生衰老，這導致骨形成減少并進一步形成SOP[13-14]。峰值骨量下降2.5 SD以內是SOP患者的最初階段，也是最常見的類型[15]。治療上，包括雌激素、雙膦酸鹽和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)在內的骨吸收抑制劑是OP的首選藥物[16-17]，但由于其不良反應，在臨床應用上仍然存在一些局限性[13]。值得注意的是，中西醫結合療法成為SOP的特色療法，一方面可以促進西藥的吸收，另一方面也可以改善骨質量，在OP的治療中突顯出了一定的優勢[18-21]。

中醫學將OP歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇[22]，《素問·痿論篇》有言：“腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”，指出骨痿的廣義概念。《難經·十四難》則對骨痿的預后加以描述：“骨痿不能起于床”，指明該病預后不良，這與現代SOP患者好發骨折，并發局部感染、靜脈性血栓等兼證的預后不謀而合，治療棘手[23]。姚新苗教授認為SOP發生的根本病機是患者年齡漸增，腎氣衰減，陰陽俱損，骨髓不濡，具有虛瘀夾雜的病理特點，首次構建了“因虛致瘀、虧瘀致痿”的理論體系。在此基礎上提出了以補腎健脾活血法為主的中醫藥綜合療法，首創代表方“益骨湯”由補骨脂、骨碎補、仙靈脾、山藥、丹參、生地6味藥組成，其中君藥補骨脂、骨碎補補腎強骨、填精益髓，仙靈脾溫補腎陽，強筋壯骨。臣藥以山藥補益脾胃，以養后天根本；以生地、丹參活血化瘀以止痛，為佐使藥。縱觀此方，以扶正固本為主、逐瘀祛邪為輔，總體形成了“補腎健脾活血”的治療大法。課題組前期發現益骨湯可明顯改善患者的中醫臨床癥候[24-26]，同時改善骨質疏松大鼠的骨質量及骨強度，且進一步發現通過激活經典Wnt/β-catenin和BMP信號通路促進成骨細胞的增殖與分化可能是益骨湯防治OP的作用機制[27-29]。

本項研究為探究SOP中西醫聯合治療效果，運用益骨湯聯合基礎補充劑治療SOP，結果表明，中西醫聯合治療能夠明顯緩解患者的骨質疏松癥狀，降低患者的疼痛程度，可為臨床中醫藥防治SOP提供參考。疼痛是SOP最常見、最主要的臨床癥狀，故改善患者的臨床癥狀和生活質量是短期內抗骨質疏松治療的首要目標[30]。兩組患者在服藥疼痛評分方面均下降，而治療組的效果要優于對照組。提示益骨湯因其補腎健脾、活血止痛的功效，對于改善SOP引起的疼痛癥狀是具有積極的作用。兩組患者從橫向時間因素上比較，治療效果明顯，VAS評分、中醫證候評分和骨代謝指標在治療3個月后、隨訪3個月和隨訪6個月與治療前比較差異均有統計學意義，其余指標在隨訪6個月后出現具有統計學意義的變化。這考慮到老年患者各器官儲備功能和代償能力均明顯降低，會影響藥物的臨床藥理學[31]，且骨量在短期內無法得到徹底恢復[32]，故需要長期隨訪才能得出更加具體的評價。

綜上所述，本研究運用多中心隨機對照的研究方法，采用客觀公認的疼痛評分、骨折風險預測、雙能X線BMD測定及骨代謝指標等綜合評價體系，針對SOP患者開展中醫藥綜合防治臨床研究，有助于制訂規范、系統、安全的中醫藥綜合防治SOP的方案，并進行臨床療效評價，明確益骨湯可減少骨質疏松性疼痛，降低骨折發生率，改善患者的生存質量，值得臨床推廣應用。