冠狀動脈側支循環的研究進展

周錫文 唐良秋

汕頭大學附屬粵北人民醫院，韶關市 512000

【提要】 冠脈側支循環的發生發展是冠心病患者心臟自身的代償機制，良好冠脈側支循環(Coronary collateral circulation，CCC)的存在與患者較好的臨床結局相關。本文就CCC的形成、與其相關的生物因子以及影響其發生發展的因素等研究進展進行綜述，旨為臨床防治冠心病提供參考。

當今社會，越來越多的人處于心血管疾病危險因素之下，如吸煙、糖尿病和高血壓等均與心血管疾病的發生發展有關。美國心臟協會的統計數據顯示，心血管疾病是全球人群頭號死因，2016年因心血管疾病死亡的人數超過1 760萬，預計到2030年這一數字將增長到2 360萬以上[1]。在心血管疾病中，以冠心病較為常見，重建血運是臨床治療冠心病的一種常用方法，但大約五分之一的冠心病患者不能通過PCI或冠狀動脈旁路移植術進行血運重建[2]。冠脈側支循環(Coronary collateral circulation, CCC)是一個能夠預防或減少冠心病患者心肌缺血的動脈-動脈網絡，側支循環可以維持患者心臟的血液供應，縮小心肌梗死面積，保護心功能，避免室壁瘤的形成，并改善急性冠脈綜合征(ACS)患者的預后，良好的CCC能顯著減少患者不良事件的發生。

1 CCC的形成及其臨床影響因素

冠脈側支血管是在冠狀動脈及其分支之間存在的側支或吻合支，它是一種潛在的管道，平時在冠狀動脈供血良好的生理情況下，這些側支或吻合支并不參與冠狀動脈的循環，只有當主干發生狹窄或阻塞，而側支血管兩端出現壓力差或出現某些足夠強的刺激時才開放，血液通過這些側支繞過阻塞部位將血液輸送到遠側的區域。這些吻合支逐漸變粗，血流量逐漸增大，便可取代阻塞的冠狀動脈以維持對心臟的供血。

側支血管的生長通常被認為是由缺血引起的，許多疾病和因素影響CCC的形成。張洪等[3]對268例患者的冠脈病變特點、冠心病危險因素與側支循環形成的關系進行研究分析發現：吸煙可抑制側支循環的形成；冠脈狹窄程度及病變支數與側支循環形成有密切關系，冠脈重度狹窄、病變支數多易形成側支循環。陳亞磊等[4]通過回顧性分析167例經冠狀動脈造影確診的冠脈慢性完全閉塞(CTO)患者的臨床資料發現：側支循環良好組患者既往罹患糖尿病的比例明顯低于側支循環不良組患者；側支循環良好組患者既往罹患心肌梗死的比例明顯高于側支循環不良組。馮濤等[5]通過研究也得出與陳亞磊等相同的結論。郭文超等[6]通過對急性心肌梗死(AMI)行PCI治療的患者進行研究分析發現，在AMI早期，較高心率及平均動脈壓有助于冠脈側支形成。由此可見，CCC與患者冠狀動脈病變的嚴重程度及病變支數、高血壓病史、既往發生心肌梗死、罹患糖尿病等多種臨床因素有關。

2 CCC相關生物學標志物

2.1 apelin apelin是G蛋白偶聯受體APJ的內源性配體，最先從牛胃的分泌物中分離出來，是動物體內普遍存在的一種多肽，可通過內分泌、自分泌、旁分泌等方式參與體內血管生成、細胞增殖、動脈擴張與收縮等過程，并在心血管系統中發揮著重要的作用。apelin以77個氨基酸前蛋白的形式分泌，被裂解形成幾個活性肽，按長度命名為apelin-12，apelin-13，apelin-17和apelin-36[7]。這些片段中的每一個都有一個保守的C-末端區域，這對于APJ受體的結合和功能活性是必不可少的。apelin-12不僅可通過一氧化氮機制降壓，還可促進縮膽囊素分泌，apelin-13與apelin-17可誘導較強的血管反應，apelin-13的活性更強[8]。apelin系統廣泛表達于多種細胞，如內皮細胞、心肌細胞、血管平滑肌細胞(VSMC)等。VSMC是血管壁的組成部分，參與許多正常的生理過程。研究表明，apelin系統可通過ERK1/2-cyclin D1信號通路促進VSMC增殖，在介導VSMC功能中起關鍵作用，包括誘導VSMC增殖和遷移、增強收縮和舒張、抑制鈣化等[9]。由此得知，apelin是一種重要的血管生成因子，在新生血管形成中發揮著重要作用。血管生成在冠脈側支血管的形成中起著重要作用，因此apelin可能在CCC中也發揮著重要作用。Akboga等[10]報道，狹窄程度≥90%的穩定型心絞痛患者的血漿apelin水平越高，其CCC發育越好。這個發現為不適合進行經皮或者外科血管重建術的患者的潛在治療提供了新的思路，即可通過提高患者血清apelin水平以增加CCC從而達到抗缺血治療的目的。

2.2 神經調節蛋白(NRG-1) NRG是表皮生長因子大家族中一類相關蛋白質群的總稱，又稱為神經膠質細胞生長因子(GGF)，NRG家族包含NRG-1、NRG-2、NRG-3、NRG-4四個成員。其中，NRG-1對心血管系統的發育和成人心臟功能的維持意義重大。在心臟，NRG-1可由心內膜和心臟微血管內皮細胞產生。研究[11]發現，注射NRG-1的糖尿病大鼠會表現出毛細血管密度增加。Hedhli等[12]報道稱，內皮特異性NRG-1缺失會導致缺血誘導的血管生長顯著減少，外源性NRG-1的加入可以加速股動脈結扎后的血流恢復。因此，NRG-1可能與血管生成因子有關，是血管正性調節因子。NRG-1促進血管生成的可能機制是參與血管內皮生長因子(VEGF)/血管生成素-1(Ang-1)血管生成信號轉導或歸因于VEGF和Ang-1的表達上調。Papageorgiou等[13]通過研究穩定型冠心病患者循環中NRG-1水平與冠脈側支循環的關系發現，CCC良好組患者的血漿NRG-1水平明顯高于CCC差組患者(P<0.05)；CCC良好組患者的血漿VEGF、Ang-1水平明顯高于CCC差組患者；并且患者血漿NRG-1水平與其VEGF、血管緊張素轉換酶水平呈正相關。據此我們可以推測，VEGF/Ang-1-NRG-1信號通路之間可能存在正反饋關系，NRG-1是CCC良好發展的可靠預測因子。

2.3 miR-155 MicroRNA是一類由內源基因編碼的約有22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，在細胞內具有重要的調節作用，參與體內多種病理生理過程如早期發育、細胞增殖凋亡、死亡等過程的調控。研究發現，miR-155、miR-21、miR-146和miR-126等MicroRNA均參與心血管內穩態的調節，在心血管疾病的發生和發展中發揮重要作用，促進血管生成。因此，人們推測循環中的miRNAs可以提供CTO患者側支動脈網絡的信息[13]。文獻[14]報道，CCC的形成與血管內皮細胞的激活有關，激活的白細胞與內皮細胞結合，會導致血管細胞黏附分子(VCAM)脫落，包括VCAM-1；VCAM-1反過來促進循環單核細胞與血管壁的結合，從而進一步促進內皮激活。miR-155可抑制CCC形成可能與VCAM-1有關，Wang等[14]分別用ELISA法和實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測了44例CCCS差的冠心病患者、34例CCCS良好的冠心病患者和34例健康人的血漿VCAM-1和miR-155水平發現，冠心病患者的血漿VCAM-1水平明顯低于健康對照者，CCC差患者的VCAM-1水平最低，CCC差患者的血漿miR-155水平顯著高于CCC良好組患者和健康對照者，患者循環miR-155水平與其Rentrop分級呈負相關。結果提示，miR-155可抑制血管生成，并且這種作用可通過抑制VCAM-1表現出來。因此，血漿miR-155 可能是冠狀動脈嚴重狹窄患者側支循環形成的有效獨立預測因子。

2.4 omentin-1 omentin-1是一種新型脂肪分子，又被稱為腸乳鐵蛋白、內皮凝集素HL-1或呋喃半乳糖結合凝集素，是一種由313個氨基酸組成的親水性蛋白質，在人體脂肪組織大量表達。omentin-1在調節胰島素敏感性、調節能量代謝、調節體脂分布、保護心血管、抗炎、抗氧化應激等方面具有非常重要的意義，與心血管疾病、動脈粥樣硬化和腦梗死等疾病的發生發展相關。健康人的血漿omentin-1水平約為(370±20) ng/mL，但動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等心血管疾病患者血漿中的omentin-1水平顯著降低。omentin-1保護心血管的可能機制是：(1)omentin-1的表達可提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，而HDL-C與動脈粥樣硬化的發生發展呈負相關；(2)omentin-1可通過抑制腫瘤壞死因子導致的環氧化酶2的生成，從而抑制血管內皮炎癥反應，減少動脈粥樣硬化發生；(3)omentin-1可結合細菌細胞壁上的呋喃半乳糖，抑制細菌生長，使外來微生物存活率降低，機體感染率降低，在一定程度上降低心血管疾病的發生率；(4)omentin-1還能引發內皮依賴性的血管擴張，促進內源性NO的生成,而NO有助于保護血管。Wang等[14]報道，omentin-1具有缺血誘導血管重建作用，可通過Akt依賴的機制在多種細胞中發揮促增殖、促存活和促血管生成功能。Yin等[15]報道，良好的CCC個體的血漿omentin-1水平顯著高于CCC差的個體。由此可以推測，omentin-1是CCC發展良好的預測因子，但其潛在的功能和機制尚有待深入研究加以確定。

2.5 IGF-1 IGF-1中文名叫胰島素樣生長因子-1，是一種結構類似于胰島素原的多肽蛋白質，也被稱作“促生長因子”。IGF-1主要在人體肝臟中合成，對細胞和組織的生長具有重要意義，具有降血糖、降血脂，促進骨的合成代謝，保護心血管等功能。研究發現，IGF-1水平與機體動脈粥樣硬化的嚴重程度呈負相關，IGF-1可減輕血管系統的氧化應激、炎癥反應和抑制動脈粥樣硬化的形成，并通過調節內皮NO的產生在血管舒張反應中發揮主要作用[16]。越來越多的證據表明，IGF-1具有血管內皮保護功能，其中低循環IGF-1水平與心血管疾病患者的死亡率[17]有關。血管內皮細胞在CCC的發生發展中發揮著重要的作用，當冠狀動脈狹窄或閉塞后，側支通過內皮細胞和平滑肌細胞的有絲分裂而活躍生長；IGF-1對VSMCs是一種強有力的有絲分裂原和抗凋亡因子，通過中和能抑制VSMC增殖的抗IGF-1抗體發揮關鍵作用 。Schutte等[17]報道，在穩定性冠心病患者中，CCC分級好的患者其血清IGF-1水平明顯高于CCC分級差的患者(P<0.05)，IGF-1水平與CCC分級顯著相關,提示IGF-1的血漿水平可能會影響CCC的發生發展，在穩定性冠心病患者CCC分級中具有一定的預測價值。

2.6 缺血修飾白蛋白(IMA) IMA被認為是一種新的評估心肌缺血的生物學標志物，對心肌缺血具有早期診斷價值，能在心肌缺血早期可逆階段被檢出。IMA的形成在于，在缺血/再灌注發生時，血清白蛋白的氨基酸序列被氧自由基等破壞，導致其與游離金屬離子結合能力下降而形成。IMA與缺血時氧自由基的形成量密切相關，氧化應激反應程度越高，IMA水平越高。Gok等[18]報道，氧化應激增強時，CCC更容易形成，因此推測IMA與CCC可能存在某些關系。Chen等[19]對慢性閉塞性冠心病患者進行研究發現，IMA與CCC形成呈正相關，根據其預測CCC形成的靈敏度為71.2%，特異度為71.0%。

2.7 其他 關于冠心病患者CCC影響因素和與其相關的生物因子的研究還有許多，比如高紅細胞分布寬度和高肌酸激酶同工酶是CCC受損的獨立預測因素[20]、血清鞘氨醇-1的高低可預測有無CCC的存在[21]、良好的CCC組內皮細胞特異性分子水平顯著低于不良CCC組、較高水平的血漿誘捕受體3可能與良好 CCC 形成相關[22]、運動可促進CCC的建立等。

3 小 結

綜上所述，側支循環的建立、形成是復雜的，其中涉及的分子機制更是多種多樣，而良好的側支循環對冠心病患者心功能及預后的改善發揮著重要的作用，并且能為冠脈慢性完全閉塞患者提供新的介入通道從而提高閉塞管腔開通率。對側支循環的形成規律及影響的相關因素進行深入的研究，可為促進冠脈側支循環的建立提供更多更有效的方法。