維生素D干預對甲狀腺功能正常而甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦的甲狀腺過氧化物酶抗體以及25羥維生素D水平等的影響

張琪芳 王珺 黃勝興 馮偉華

泉州醫學高等專科學校附屬人民醫院(1 內分泌科，2 婦產科，3 檢驗科)，福建省泉州市 362000

甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)是甲狀腺的一種自身抗體，育齡婦女的甲狀腺自身抗體陽性率約為5%～15%[1]。有研究結果顯示，TPO-Ab陽性的孕婦即使其甲狀腺功能正常，但發生流產、早產等不良妊娠結局的風險仍較高，會導致子代的精神發育及智力發育指數下降，并與小兒的注意力缺陷/多動、自閉癥的發生相關[2]。如何降低孕婦TPO-Ab水平一直是臨床治療的一個難點，以往曾采用左甲狀腺素、硒酵母等進行干預治療，但療效不一；考慮到妊娠的特殊性，目前中國及美國的妊娠甲狀腺疾病診治指南并不推薦對甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽性的孕婦進行常規干預治療，而僅考慮對有不良妊娠結局風險的孕婦給予左甲狀腺素治療[2]。維生素D除具有鈣磷調節作用外，其免疫調節作用也日益受到關注。研究[3-4]發現，維生素D及受體的基因多態性與自身免疫甲狀腺炎相關，存在一些易感基因位點；維生素D缺乏與多種不良妊娠結局相關。2018年中華骨質疏松和骨礦鹽協會在《維生素D及其類似物臨床應用共識》中，建議孕婦每日補充維生素D 1 500～2 000 IU[5]。為探討維生素D干預治療對甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽性孕婦的TPO-Ab以及25(OH)D等水平的影響，本研究選取130例孕婦進行了干預觀察，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年9月在我院進行常規產檢的甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽性的孕4～16周婦女130例為研究對象。納入標準：(1)年齡18～35歲；(2)體質量45～80 kg；(3)TPO-Ab值60～1 300 IU/mL；(4)近90 d未服用維生素D；(5)近90 d未服用會影響甲狀腺功能的藥物。排除標準：(1)既往罹患自身免疫性疾病或有家族遺傳病史；(2)合并腫瘤、血液病、消化系統疾病、炎癥性疾病，肝腎功能異常、高血壓、骨代謝異常、糖代謝異常、碘攝入異常。采用隨機數字法將納入研究的孕婦分為對照組和試驗組，每組65例。兩組孕婦的年齡、體質量、孕周等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審查批準。

表1 兩組孕婦的年齡、體質量、孕周比較 (n,x±s)

1.2 方 法

1.2.1 對照組 給予多曬太陽、進食富含維生素D和鈣的食物等常規干預，持續干預20周。

1.2.2 研究組 在對照組常規干預的基礎上，口服維生素D[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司]治療，800 U/次，2次/d，持續20周。

1.2.3 異常處置 干預期間，患者若出現甲狀腺功能異常，按《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南》的意見處理。

1.3 觀察指標 干預前、干預20周后，分別采兩組患者清晨空腹靜脈血，采用西門子ADVIA Centaur XP 免疫分析儀、化學發光法及相關試劑檢測游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPO-Ab、D25(OH)D、血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(ALP)水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數x±s表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，同組干預前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

干預前，兩組患者的FT4、TSH、TPO-Ab、25(OH)D、血鈣、血磷、血清ALP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。干預20周后，兩組患者的TPO-Ab水平顯著降低，ALP水平顯著升高，試驗組患者的25(OH)D水平顯著增高；試驗組患者的TPO-Ab水平顯著低于對照組，ALP、25(OH)D水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦干預前后的甲狀腺激素、TPO-Ab、血鈣、血磷水平等比較 (n，x±s)

續表2

續表2

3 討 論

甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是甲狀腺兩種重要的自身抗體，是診斷自身免疫性甲狀腺炎的主要指標，也是導致患者原發性甲狀腺功能減退的重要病因。一般認為，幾乎所有的橋本甲狀腺炎患者、產后甲狀腺炎患者以及70%～80%的格雷夫斯病患者血清TPO-Ab的滴度是異常升高的[6]。TPO-Ab可通過激活抗體、補體依賴細胞介導的細胞毒性作用和致敏T細胞殺傷作用引起甲狀腺濾泡損傷，還可與甲狀腺過氧化物酶(TPO)結合抑制該酶的活性進而抑制甲狀腺激素的合成[7]。孕婦甲狀腺可出現若干生理適應性改變，包括功能和形態的改變，若孕婦不能適應自身免疫狀態的改變，則會產生TPO-Ab，從而導致其TPO-Ab滴度明顯升高[8-9]。TPO-Ab陽性的孕婦易發生不良妊娠結局的具體機制目前尚未完全清楚，可能與以下幾個方面有關：(1)TPO-Ab可破壞甲狀腺組織，導致患者甲狀腺激素絕對或相對缺乏。甲狀腺激素與卵泡刺激素具有協同作用，可刺激孕酮分泌[10]，甲狀腺激素絕對或相對缺乏可致孕酮分泌不足，造成孕婦易發生流產、早產；甲狀腺激素與胎兒神經系統發育、生長發育密切相關，甲狀腺激素絕對或相對缺乏會影響胎兒正常發育，增加不良妊娠結局的發生風險。(2)TPO-Ab可透過胎盤，從而影響胎兒的正常生長發育，增加不良妊娠結局發生風險[11]。(3)TPO-Ab可能直接作用于胎盤，從而導致不良妊娠結局的發生[9]。

維生素D是人體不可或缺的一種脂溶性維生素，也是一種類固醇激素。人體維生素D主要由人體表皮的7-脫氫膽固醇經紫外線照射后轉化而來，而另一來源為食物。維生素D無生物活性，在體內首先經肝臟25-羥化酶的作用形成25(OH)D；25(OH)D生物活性低，轉運至腎臟后經近曲小管線粒體內的25(OH)D-1α羥化酶轉化為1，25(OH)2D。1，25(OH)2D具有很強生物活性，其在血清中的含量隨人體對鈣、磷的需求而增減，產生過程受到人體內分泌系統的嚴格調控。25(OH)D則是血清中多種維生素D代謝產物中含量最多且最穩定的一種，是維生素D在人體內的主要儲存形式，臨床上通過檢測其在血清中的濃度以判斷機體維生素D的營養狀態。隨著在許多骨外組織中發現維生素D受體和25(OH)D-1α羥化酶，使維生素D除傳統的調節鈣磷代謝及維護骨骼健康之外的許多非經典作用日益受到重視。劉國強等[12]報道，維生素D可與胎盤母胎界面的維生素D受體結合，調控細胞的增殖和分化，調節雌激素、孕激素、催乳素及絨毛膜促性腺激素的分泌，還可通過對葡萄糖或胰島素的穩態調節、葡萄糖經胎盤轉運等環節發揮作用，最終對胎盤生長和胎兒發育產生重要影響；維生素D不足或缺乏與妊娠期糖尿病、子癇前期、早產等不良妊娠結局的發生風險增加相關，而補充維生素D則可能降低上述不良妊娠結局的發生風險。

隨著社會的發展及生活方式的改變，尤其是戶外活動的減少，孕婦維生素D不足或缺乏的情況非常普遍。2018年中華骨質疏松和骨礦鹽協會在《維生素D及其類似物臨床應用共識》中，建議孕婦每日補充維生素D 1 500～2 000 U以預防不良妊娠結局。1，25(OH)2D可通過抑制T淋巴細胞的活化和增生，影響細胞因子的表達，誘導單核細胞分化，促進中性粒細胞和單核細胞的抗菌肽生成，抑制樹突狀細胞的成熟和分化,從多方面影響機體的免疫調節功能，從而預防和治療自身免疫性疾病。維生素D可通過維生素D受體介導免疫反應，影響甲狀腺功能，其水平低下與自身免疫性甲狀腺疾病的發病相關，維生素D治療有助于降低患者血清中甲狀腺自身抗體水平，改善患者的免疫功能紊亂狀況[3，13-14]。

妊娠后期，由于對胎兒產生免疫耐受，孕婦甲狀腺自身抗體水平逐漸下降[2]。本研究結果顯示，干預20周后，兩組患者的TPO-Ab、ALP水平顯著降低，試驗組患者的25(OH)D水平顯著增高；試驗組患者的TPO-Ab水平顯著低于對照組，25(OH)D水平顯著高于對照組，提示每日補充維生素D可明顯降低孕婦TPO-Ab水平，有效改善孕婦機體維生素D的營養狀況。孕婦妊娠后期血清ALP顯著升高可能與胎兒生長發育消耗大量母體血鈣，孕婦骨鈣大量動員入血，骨代謝發生變化，成骨細胞代償性增生，骨型ALP增加及胎盤型ALP分泌增多有關[15-16]。

TPO-Ab陽性的孕婦易發生不良的妊娠結局，維生素D是一種新型免疫調節劑，也是孕婦不可或缺的營養物質，每日合理補充維生素D既可滿足孕婦的生理需求，亦能有效降低TPO-Ab陽性孕婦的TPO-Ab滴度，進而改善妊娠結局。值得重視的是，孕婦普遍缺乏維生素D,Pal等[17]提出孕婦維生素D的最佳營養狀態可能是25(OH)D≥45 ng/mL。