術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值對(duì)高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值*

黃蓓，張國(guó)楠，王登鳳，余健，徐世強(qiáng)

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科(黃蓓、張國(guó)楠); 610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心(張國(guó)楠、王登鳳、余健、徐世強(qiáng))

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率呈上升及年輕化趨勢(shì)，在中國(guó)部分發(fā)達(dá)城市的發(fā)病率已成為婦科腫瘤之首[1]。2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為10.28/10萬，死亡率為1.9/10萬[2]。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式是手術(shù)切除，放療或/和化療是常用的輔助治療手段[3]。局限于子宮體的早期子宮內(nèi)膜癌經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后一般較好，而具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌侵襲性強(qiáng)，經(jīng)手術(shù)治療后仍存在遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來研究表明，機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、免疫炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)患者的預(yù)后生存至關(guān)重要[5-6]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況的結(jié)合型指標(biāo)，在胃腸道腫瘤、腎臟腫瘤、卵巢腫瘤等實(shí)體腫瘤中的預(yù)后價(jià)值已得到證實(shí)[7- 10]，而在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后影響的研究甚少。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后也具有相關(guān)性。本研究旨在回顧性探討PNI和LMR對(duì)高危型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2012年1月至2017年12月期間于四川省腫瘤醫(yī)院婦瘤中心接受治療的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，包括年齡、術(shù)前1周的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血清白蛋白、CA-125、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、術(shù)后FIGO分期、病理學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管間隙侵犯(lymphovascular space invasion，LVSI)。隨訪資料包括患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、生存時(shí)間等。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)組織病理學(xué)診斷為子宮內(nèi)膜癌；2)初診后于我院手術(shù)治療者，手術(shù)范圍包括筋膜外全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；3)存在手術(shù)前1周內(nèi)完整的血常規(guī)及生化檢驗(yàn)資料；4)術(shù)后病理提示高危子宮內(nèi)膜癌，包括：a.I型子宮內(nèi)膜樣癌I期伴廣泛LVSI,或IB期伴G3或II期～I(xiàn)II期；b.II型子宮內(nèi)膜癌，包括漿液性癌、透明細(xì)胞癌、未分化癌、癌肉瘤、粘液腺癌、混合型癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等；5)臨床資料完整、隨訪結(jié)果明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)初診為IV期,或合并患其他癌種；2)已接受放/化療或內(nèi)分泌治療后行手術(shù)者；3)臨床資料缺失或病理類型、分期不明確者；4)嚴(yán)重肝腎功能異常、有自身免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)計(jì)算方法 根據(jù)納入患者的臨床資料，計(jì)算得出PNI、LMR、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)值。PNI定義：5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)+血清白蛋白(g/L);LMR定義：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值/單核細(xì)胞絕對(duì)值;NLR定義：中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)比值;PLR定義：血小板數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)比值。依據(jù)得出的術(shù)前PNI、LMR值分別繪制ROC曲線，由約登指數(shù)最大值確定預(yù)測(cè)死亡為結(jié)局事件的最佳臨界值。

1.2.2 隨訪 患者在完成初次系統(tǒng)治療后隨訪時(shí)間為前2年每3個(gè)月復(fù)查一次，后3～5年每6個(gè)月復(fù)查一次，5年后每12月復(fù)查一次；隨訪內(nèi)容為體格檢查、婦科專科查體、腹部MRI/CT/B超、胸部CT、液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查、婦科腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)及生化檢驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。描述性分析采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。生存分析采用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)，預(yù)后危險(xiǎn)因素先采用Cox回歸模型行單因素分析，將有意義的預(yù)后危險(xiǎn)因素(P<0.05)納入多因素分析。通過ROC曲線分析和計(jì)算年齡、PNI、LMR、NLR、PLR、CRP預(yù)測(cè)死亡為結(jié)局事件的最佳臨界值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

本研究共納入156例患者，年齡28～78歲，平均年齡(54.1±8.2)歲。中位隨訪時(shí)間是56.5(6～117)個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2021年12月。在隨訪過程中，已發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的患者有62例(39.7%)，未復(fù)發(fā)、進(jìn)展的患者有94例(60.2%)；死亡患者有36例(23.0%)，存活120例(76.9%)。使用ROC曲線和約登指數(shù)計(jì)算年齡、PNI、LMR、NLR、PLR、CRP以死亡為結(jié)局事件的最佳臨界值分別為：54、51.95、4.65、2.43、135、3.26(患者一般情況詳見表1)。

表1 高危子宮內(nèi)膜癌一般臨床病理特征(N=156)

2.2 術(shù)前PNI、LMR與臨床病理特征的相關(guān)性

以總生存期(overall survival, OS)為狀態(tài)變量，制作關(guān)于PNI、LMR的ROC曲線。根據(jù)得到的最佳臨界值將PNI分為高(PNI≥51.95)、低(PNI<51.95)兩組，將LMR分為高(LMR≥4.65)、低(LMR<4.65)兩組。在進(jìn)行與臨床特征相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)PNI與NLR(P<0.001)、PLR(P=0.001)具有相關(guān)性，與年齡、雌激素依賴分型、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI、CA-125、CRP、治療方式均無相關(guān)性。LMR與NLR(P<0.001)、PLR(P=0.002)具有相關(guān)性，與年齡、雌激素依賴分型、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI、CA-125、CRP、治療方式均無相關(guān)性(表2)。

表2 術(shù)前PNI、LMR與患者的臨床病理特征的相關(guān)性(N=156)

Abbreviations as indicated in Table1.

2.3 影響高危子宮內(nèi)膜癌患者無進(jìn)展生存期(Disease-Free Survival，DFS)及OS的單、多因素分析

在我們進(jìn)行單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，影響OS的因素有年齡、NLR、LVSI、LMR、PNI、治療方式，影響DFS的影響因素有年齡、LVSI、PNI、LMR、NLR、治療方式。然而多因素分析顯示，只有年齡、LVSI、LMR、PNI是OS、DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。

表3 高危子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的單因素和多因素COX分析

Abbreviations as indicated in Table.

2.4 PNI、LMR與DFS、OS的累積生存曲線

本研究納入的高危子宮內(nèi)膜癌5年OS為61.5%、DFS為60.2%。 Kaplan-Meier 分析顯示，PNI與OS具有相關(guān)性(log-rank=25.495，P<0.001)(圖1A)，PNI與DFS顯著相關(guān)(log-rank=24.362，P<0.001)(圖1B);LMR與OS具有相關(guān)性(log-rank=13.891，P<0.001)(圖1C)，LMR與DFS也顯著相關(guān)(log-rank=15.14，P<0.001)(圖1D)。

圖1 PNI、LMR與患者OS、DFS的Kaplan-Meier曲線

2.5 PNI、LMR值與高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)系

通過約登指數(shù)計(jì)算出PNI、LMR預(yù)測(cè)OS的最佳臨界值PNI為51.95 、LMR為4.65。根據(jù)最佳臨界值將患者分為高PNI組和低PNI組、高LMR組和低LMR組。結(jié)果顯示，高PNI組(≥51.95)5年OS為81.1%，5年DFS 為79.7%；低PNI組(<51.95)5年OS為43.9%, 5年DFS為42.6%，兩組在OS、DFS生存率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高LMR組(≥4.65)5年OS為74.2%，5年DFS 為74.1%；低LMR組(<4.65)5年OS 44.7%, 5年DFS為41.8%，兩組在OS、DFS生存率方面差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 PNI、LMR在預(yù)測(cè)高危子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率及死亡率的比較

將AUC值用來比較PNI和LMR對(duì)高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。在預(yù)測(cè)OS為結(jié)局事件時(shí)，PNI的AUC值高于LMR(分別為0.677、0.653)(圖2)；在預(yù)測(cè)DFS為結(jié)局事件時(shí)，PNI的AUC值也高于LMR(分別為0.678、0.672)(圖3)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所以兩者預(yù)測(cè)OS、DFS為結(jié)局事件的性能相當(dāng)(表4)。

圖2 PNI、LMR預(yù)測(cè)高危子宮內(nèi)膜癌OS的ROC曲線

圖3 關(guān)于PNI、LMR預(yù)測(cè)高危子宮內(nèi)膜癌DFS的ROC曲線

表4 PNI、LMR對(duì)預(yù)測(cè)高危子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)及死亡率AUC值比較

3 討 論

眾所周知，高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后主要根據(jù)子宮內(nèi)膜癌TNM(2017年)和FIGO(2009年)手術(shù)分期系統(tǒng)、術(shù)后危險(xiǎn)因素(如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI、組織學(xué)分級(jí)和浸潤(rùn)深度)等[11-16]指標(biāo)來評(píng)估。此外，通過基因檢測(cè)進(jìn)一步明確分子分型也被證明可以用于高危子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后評(píng)估[17-18]，但因檢測(cè)費(fèi)用昂貴，臨床實(shí)際推廣受限。因此，尋找更加便捷有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)改善患者療效及預(yù)后具有重大意義。在高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后因素中，患者治療前營(yíng)養(yǎng)、免疫狀態(tài)及炎癥指標(biāo)是重要因素之一。

現(xiàn)已有研究表明，PNI與胃癌、乳腺癌、肺癌及淋巴瘤等實(shí)體腫瘤預(yù)后緊密相關(guān)[19-23]，對(duì)于婦科腫瘤中的中晚期宮頸癌及卵巢癌的預(yù)后評(píng)估價(jià)值也已被證實(shí)[24-25]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)PNI與局部晚期宮頸癌對(duì)放化療的臨床完全緩解率顯著相關(guān)。低基線PNI可能會(huì)降低放化療后完全緩解率。特別是，PNI值低于44的患者應(yīng)在治療過程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)；營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能對(duì)這些婦女有益[26]。然而，子宮內(nèi)膜癌與預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)的相關(guān)性鮮有研究和報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)高PNI組(≥51.95)5年OS、DFS 分別為81.1%、79.7%；低PNI組(<51.95)5年OS、DFS分別為43.9%、42.6%，兩組在OS、DFS生存率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示PNI是高危子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立預(yù)后因素。LMR在實(shí)體腫瘤如卵巢癌、食管癌、直腸癌、胃癌的研究中已表明與患者的生存有關(guān)[27-30]。在Eo等[31]的一項(xiàng)關(guān)于225例子宮內(nèi)膜癌回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)術(shù)前LMR最佳臨界值為3.28，低LMR和高LMR兩組的5年OS率分別為76.7%、96.5%，生存率具有明顯差異，表明低LMR是接受手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后不良因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)高LMR組(≥4.65)5年OS為74.2%，5年DFS 為74.1%；低LMR組(<4.65)5年OS 44.7%, 5年DFS為41.8%，兩組在OS、DFS生存率方面差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Restaino等[32]發(fā)現(xiàn)彌漫性 LVSI 的存在是子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與 OS 和 DFS 顯著降低有關(guān)，而我們研究也發(fā)現(xiàn)LVSI是高危子宮內(nèi)膜癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡也是高危子宮內(nèi)膜癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，也有相關(guān)研究證實(shí)[33]，隨著子宮內(nèi)膜癌女性的年齡越大，生存結(jié)局越差。

本研究回顧性分析了156例自2012年至2017年間于四川省腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療后評(píng)估為高危子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，通過ROC曲線和約登指數(shù)得到PNI和LMR的最佳臨界點(diǎn),分別是51.95和4.65，通過COX單因素及多因素分析表明PNI和LMR對(duì)高危子宮內(nèi)膜癌具有預(yù)后評(píng)估價(jià)值，低PNI、低LMR是其預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并且我們對(duì)PNI、LMR預(yù)測(cè)兩個(gè)結(jié)局事件的性能進(jìn)行比較，可觀察到PNI的AUC值高于LMR的AUC值(OS、DFS分別為：0.677vs0.653、0.678vs0.672)，但二者差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究存在一些局限性，首先此為回顧性研究，在保證數(shù)據(jù)真實(shí)客觀的前提下，樣本量仍有限，應(yīng)進(jìn)行更多相關(guān)前瞻性研究來證實(shí)；此外，納入標(biāo)準(zhǔn)亦排除了確診后未接受手術(shù)為主要治療方式的患者，對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。總之，此項(xiàng)研究表明低 PNI 、低LMR或可作為高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

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