2型糖尿病腎病與血清Netrin-1水平的關聯分析

李敬敬， 金國璽

(1.蚌埠醫學院第一附屬醫院內分泌科， 安徽 蚌埠 233099 2.安徽理工大學第一附屬醫院/淮南市人民醫院內分泌科， 安徽 淮南 232007)

糖尿病患者以血糖升高為主要臨床表現，在長期高糖及代謝紊亂背景下，患者常出現腎臟、神經、心臟等組織器官病變、功能障礙甚至衰竭，對于2型糖尿病患者而言，糖尿病腎病是其并發風險及嚴重性均較高的慢性微血管并發癥。2型糖尿病腎病患者的臨床癥狀體征不僅包括微量至大量蛋白尿、腎功能損傷等，嚴重者也可出現腎功能衰竭，多數研究認為，遺傳因素、機體代謝紊亂、氧化應激及炎癥反應均在糖尿病腎病的發生發展中發揮了重要作用[1]。最新研究顯示，作為一種軸突誘向因子，Netrin-1具有血管生成導向作用，可提高血管密度、減少組織纖維化，且與糖尿病視網膜病變的發生及發展具有密切關聯性[2]。此次研究就血清Netrin-1水平與2型糖尿病腎病的關聯性進行了分析，旨在進一步明確Netrin-1在糖尿病慢性并發癥中發揮的作用，并為糖尿病腎病的風險預測提供新的研究導向，現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象：將我院2019年8月至2021年8月收治的180例2型糖尿病患者納入此次病例對照研究。納入標準：①符合臨床2型糖尿病診斷標準[3]：空腹葡萄糖≥7.0mmoL/L，或隨機葡萄糖≥11.1mmoL/L，或口服葡萄糖耐量試驗2h后葡萄糖≥11.1mmoL/L且存在糖尿病典型臨床表現；②臨床資料保存完整且自愿參與研究。排除標準：①1型糖尿病、特殊類型糖尿病或繼發性糖尿病；②合并急性感染、嚴重應激，或處于圍手術期；③合并急性腎損傷或原發性、繼發性腎小球腎病等其他類型腎臟病變；④合并糖尿病急性并發癥。180例患者中，女121例，男59例，年齡29～85歲，平均(54.17±8.82)歲。本研究符合赫爾辛基宣言原則，并已征得醫學倫理委員會審核通過、獲取患者知情同意。

1.2分組方法：在患者入組第2天抽取其空腹靜脈血及尿液，在血清空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、總膽固醇(TC)等常規指標檢測的基礎上，使用酶聯免疫吸附法測定其血清Netrin-1蛋白水平[4]，試劑盒購自泛柯實業有限公司；FPG檢測采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c檢測使用高效液相層析法，Cr、TC檢測均使用酶法。此外，對患者尿白蛋白肌酐比值(UAER)進行檢測，UAER=尿微量白蛋白(mg/L)/尿肌酐(g/L)。按照患者UAER檢測結果[5]，將其分別納入正常白蛋白尿組(UAER<30mg/gCr)、微量白蛋白尿組(UAER30～<300mg/gCr)、大量白蛋白尿組(UAER≥300mg/gCr)。

2 結 果

2.1分組結果：180例患者中，55例UAER30～<300mg/gCr，31例UAER≥300mg/gCr，其余94例UAER<30mg/gCr，將其分別納入微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組。

2.2基線臨床資料：正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組病程、收縮壓、舒張壓、FPG及Netrin-1比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者基線臨床資料比較[n=180，n(%)]

2.3多因素分析：以UAER是否異常為因變量，Logistic多因素回歸分析示，病程≥5年、收縮壓≥120mmHg、舒縮壓≥90mmHg、FPG≥6.1mmoL/L、Netrin-1≥300ng/L均為影響2型糖尿病患者UAER的獨立危險因素(P<0.05)。見表2、表3。

表2 影響UAER≥30mg/gCr的多因素回歸分析賦值

表3 影響UAER≥30mg/gCr的多因素回歸分析結果

2.4三組患者血清Netrin-1、UAER比較：正常白蛋白尿組血清Netrin-1低于微量白蛋白尿組，微量白蛋白尿組血清Netrin-1低于大量白蛋白尿組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 三組患者血清Netrin-1及UAER檢測結果比較

2.5相關性分析：Pearson相關性分析示，血清Netrin-1與UAER呈顯著正相關(r=0.616，P<0.05)。見圖1。

圖1 Netrin-1與UAER關系的散點圖(r=0616)

3 討 論

作為2型糖尿病臨床常見并發癥之一，糖尿病腎病被認為是引發終末期腎病的主要致病因素，據報道，發達國家糖尿病腎病發生率高達45%，我國糖尿病腎病發生率雖不及發達國家，仍有約15%的2型糖尿病患者合并糖尿病腎病[6]。然而，目前臨床關于糖尿病腎病的發病機制尚無全面闡釋，多數觀點認為，糖尿病腎病是在長期高血糖基礎上，氧化應激、炎癥反應持續進展引發的慢性并發癥[7]。

UAER是反映早期腎臟損害的敏感指標，也是指導糖尿病腎病診斷的重要依據，但UAER輕度升高時患者常缺乏特異性癥狀，隨著病情進展，患者逐漸出現水腫、貧血、腎功能下降等表現，此時患者病情控制難度較大且極易進展至腎功能衰竭[8]。因此，目前臨床一直致力于尋找預測2型糖尿病患者發生糖尿病腎病的相關指標及其機制，旨在實現患者患病風險的早期評估，并尋求新型治療靶點[9]。

Netrin-1是一種高度保守的分泌蛋白，主要來源于發育期脊髓中線膠質細胞。體外研究證實，Netrin-1能夠誘導離體培養人微血管內皮細胞、人臍靜脈內皮細胞的遷移、增生和血管生成；同時，Netrin-1還可提高血管密度、減少組織纖維化，并促進血管內層平滑肌α肌動蛋白表達[10]。此次研究就不同蛋白尿程度2型糖尿病患者血清Netrin-1蛋白表達情況進行了比較，結果顯示，隨著患者UAER的升高，其血清Netrin-1蛋白表達逐漸上升，且二者呈正相關，說明血清Netrin-1水平的上升與UAER升高有關，其機制可能為：長期高血糖可引發血管損害與神經損害，而Netrin-1可通過多種途徑參與神經元遷移、血管生成及抗凋亡，為拮抗糖尿病所致血管內皮細胞凋亡，膠質細胞分泌Netrin-1增多，進而表現為血清Netrin-1水平上升。與此同時，Netrin-1蛋白亦具有抑制炎癥、降低氧自由基作用，其水平代償性上升旨在拮抗機體組織及神經元損傷，屬于機體自我保護作用，從而抑制糖尿病腎病的發生過程并控制疾病進展[11]。本研究結果示，血清Netrin-1≥300ng/L者UAER≥30mg/gCr風險上升12.432倍，印證了上述結論。因此，血清Netrin-1不僅有望成為糖尿病腎病的又一早期預測指標，針對Netrin-1探索新型靶向治療藥物，也有望為糖尿病腎病的治療提供新的研究方向。

除Netrin-1外，本研究結果亦顯現出病程、收縮壓、FPG與UAER升高乃至糖尿病腎病的高度關聯性，與臨床認知相符，這一結果表明，在今后的臨床實踐中，對于病程較長，以及血壓、血糖控制效果不甚理想的2型糖尿病患者而言，不僅建議定期監測UAER變化，亦建議關注血清Netrin-1水平波動情況，以早期識別糖尿病腎病風險并開展積極干預，以預防糖尿病所致腎臟功能損傷。

綜上所述，血清Netrin-1升高是2型糖尿病患者糖尿病腎病發生發展的重要因素之一，且Netrin-1升高幅度與UAER上升水平密切相關，而探索Netrin-1在糖尿病腎病發生發展中的作用機制，將有望為糖尿病腎病的預防及治療提供新的研究方向，值得進一步關注。