伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇的臨床特征及認知損害分析

張田田， 冷雪榮， 戚小紅， 郭 敏， 管艷萍， 唐蒙蒙

(首都醫科大學宣武醫院兒科， 北京 100053)

伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(Benign epilepsy in children with central temporal spikes，BECTS)是兒童常見的特發性癲癇綜合征，具有年齡依賴性特點，多發病于3～13歲，高發年齡7～10歲，臨床發作及異常放電在青春期前后趨于自然緩解[1]。因其發作不頻繁，藥物控制效果良好，且具有可預測的自然緩解傾向，通常認為其自然預后良好，認知功能損傷小，智力一般無明顯受損。近年來，隨著神經心理學及認知行為研究方法的不斷發展，更多的研究表明，BECT并非絕對良性，不僅變異型存在明顯認知功能減退外，普通典型BECT在發病早期即存在認知損害，包括言語理解、加工記憶、操作執行以及情緒等方面[2]。目前關于BECT認知功能損害及相關機制尚無明確定論，可能與異常放電對腦網絡正常功能的干擾與破壞有關[3]。本研究通過總結BECT初治患兒的臨床、腦電圖特點及認知損害情況，探討其認知損害的特點及可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年1月至2021年6月首都醫科大學宣武醫院兒科收治的105例初治BECT患兒作為試驗組。入組標準：診斷須符合ILAE的BECT診斷標準；未服用抗癲癇藥物治療；同意配合檢查及測試；在正規學校接受教育。排除標準：智商70以下的智力障礙患兒；合并視聽障礙或精神心理疾病者。BECT組105例患兒中男54例，女51例，就診年齡6.2～13.5歲，平均(8.02±1.81)歲，起病年齡3.0～12.0歲，平均(7.25±2.04)歲，病程0.2～3.5年不等。對照組是105例性別、年齡與試驗組相匹配的普通學齡兒童，一般情況正常，無精神心理疾病、發育異常或代謝性疾病，其中男/女例數分別為54/51，平均年齡(8.21±1.88)歲。兩組性別和年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核，并均已簽署知情同意書。見表1。

表1 105例BECT初治患兒的一般資料

1.2腦電圖記錄:BECT組患兒均完成24h長程EEG(國產云深，PN-NET)檢查，按照國際10～20系統安放頭皮電極，連接19導聯，過程中行睜閉眼、過度換氣及閃光刺激等誘發試驗，行單、雙極導聯記錄腦電。分析清醒期及睡眠期的腦電活動，主要內容包括背景活動、異常放電部位、放電頻率及波形特點等。

1.3頭顱核磁檢查:BECT組患兒均完成頭顱MRI(西門子，MAGNETOM Avanto3T)矢狀位+冠狀位+橫斷面平掃檢查，以明確或除外明顯結構異常。

1.4認知功能檢查:采用《中國韋氏兒童智力量表第4版(Wechsler Intelligence Scale for Children-4th Edition，WISC-IV)》評估患兒認知功能情況，包括言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度等4個部分指數智商及合成總智商，總智商(FIQ)分級標準：正常：>90分；低于正常：80～89分；臨界：70～79分；智力損害：<70分。

2 結 果

2.1臨床特征:本研究105例BECT患兒均為睡眠中發作，多在入睡后30min內出現發作，少數在蘇醒前發作，無清醒時發作。其中45例患兒表現為單純局灶性發作，包括口咽部起始的感覺運動性發作。60例局灶性發作可繼發全面強直陣攣發作。發作頻率為1～13次/年，中位發作頻率為5次/年，平均發作頻率(5.63±3.22)次/年。發作時長從10s至8min不等，多在5min以內，中位發作時長為2.5min，平均發作時長為(2.51±1.99)min。20例患兒存在抽搐相關家族史，其中14例為熱性驚厥家族史，6例為癲癇家族史。

2.2腦電圖特點:本組BECT患兒有65例發作間期可見清醒及睡眠腦電呈現雙側放電，單側放電40例，其中21例為左側放電，19例為右側放電。發作間期的典型腦電表現為正常背景活動上，反復出現以中央顳區為主的棘慢波或尖慢波，通常為高波幅的棘波或尖波后緊跟慢波，且慢波波幅多低于棘波或尖波，異常放電可向額、頂或枕部擴散，但尖波或棘波的波幅通常在中央區最高。入睡后異常放電顯著增多，尤其非快動眼睡眠N1和N2期常可見持續性放電，部分患兒清醒期腦電圖可正常。BECT異常放電部位并非固定不變，長程腦電監測中常可見單側、雙側放電或游走性放電。

2.3頭顱核磁結果:本研究105例BECT初治患兒經頭顱磁共振檢查后，僅7例存在輕度影像學異常，分別為左側海馬體積縮小，左側顳角擴大，雙側海馬體積小及腦室旁異常信號，雙側側腦室旁異常信號，左側海馬異常信號，左側頂枕葉皮層稍增厚，右額葉小片髓鞘化不良。這些患兒中，發作間期腦電圖4例為雙放電，3例為單側。臨床發作來看，4例為繼發全面強直陣攣發作，3例為局灶性發作。平均發作時長3.71min、發作頻率5.07次/年。見表2。

表2 輕度影像學異常的7例BECT患兒臨床特點

2.4WISC-IV智力測試:WISC-IV智測結果顯示，BECT組患兒總智商及言語理解、知覺推理、工作記憶及加工速得度指數均低于對照組，差異具有統計學意義(94.10±10.00 vs 98.66±8.92; 92.81±10.63 vs 99.00±10.32; 97.86 ± 12.03 vs 102.14±9.03; 100.07±11.10 vs 102.26±10.49; 90.66±12.10 vs 93.11±12.42;all P<0.001)。BECT患兒按放電側別分成單側放電組(n=40例)及雙側放電組(n=65例)，雙側放電組在總智商及言語理解、工作記憶及加工速度指數均低于單側放電組(97.30±10.01 vs 92.12±9.55,P=0.011; 95.78±10.26 vs 90.98±10.52,P=0.024; 105.44±8.55 vs 96.77±11.25,P<0.001; 95.00±11.90 vs 87.98±11.52,P=0.004)，在知覺推理指數方面二者無統計學差異(96.45±12.27 vs 98.72±11.89,P=0.354)。隨后分別按發作形式、發作頻率、發作時長將BECT患兒分組進行比較智商及相應指數，結果表明局灶性發作患兒的言語理解指數明顯高于(95.44±11.42 vs 90.83±9.63,P=0.031)繼發全面強直陣攣發作者；發作頻率低(≤5次/年)的患兒言語理解指數明顯高于(97.29±9.13 vs 88.42±10.23,P<0.001)發作頻率高者(>5次/年)，發作持續時間短的(≤2min)患兒工作記憶指數明顯高于(103.29±8.07 vs 97.35±12.55,P=0.006)發作時間長者(>2min)，但總智商及其他相應指數著差異(均P>0.05)。見表3～7。

表3 BECT組和對照組WISC-IV智測結果

表4 BECT組放電側別對應WISC-IV情況

表5 BECT組不同發作形式對應WISC-IV情況

表6 BECT組不同發作頻率對應WISC-IV情況

表7 BECT組不同發作時長對應WISC-IV情況

3 討 論

BECT約占兒童癲癇的15～25%左右，是一種特發性部分性癲癇綜合征，多起病于學齡前期或學齡期，通常發作稀少，對藥物治療反應佳。典型發作多見于睡眠中，一般起始于單側舌或口咽部感覺異常，繼之出現口角、舌咽的陣攣樣抽搐或發聲障礙，部分可擴散至上肢或軀干，少數出現全身強直陣攣發作。本研究中BECT患兒平均起病年齡為7.25歲，男女比例為1.06:1，平均發作頻率5.63次/年，105例患兒發作均見于睡眠中，約42.9%為局灶性發作，另外57.1%除局灶性發作外，有時可繼發性全身強直陣攣發作，符合該病一般特征。此外，患兒典型腦電圖與既往研究[4]一致，表現為中央顳區起源的高幅棘慢波，通常該區波幅最高，可擴散至同側額、頂導聯或對側，放電具有多樣性，單側放電、游走性放電或雙側放電可見于同一患兒的同次或多次腦電圖監測，清醒期腦電圖可正常或異常，但睡眠中幾乎均有異常放電，且在非快動眼睡眠期顯著增加，呈長程持續或間斷發放的高幅尖波、棘波、尖慢/棘慢復合波。

BECT病因目前尚不明確，一般認為該病具有一定遺傳異質性，約5～50%BECT患者具有陽性家族史，本研究中家族陽性率約為19%，一般認為該病由多基因遺傳與外界環境共同作用導致發病。BECT患者多無明顯結構性異常，大樣本研究[5]發現約3.4%BECT患兒存在輕度神經影像學異常，包括囊腫、腦室異常、白質異常。本研究中7例(6.7%)患兒存在神經影像學異常，該比例偏高，可能與樣本量小有關，這些異常包括單側或雙側海馬體積縮小、腦室旁異常信號、皮層的微小增厚或髓鞘化不良等。理論上認為這類輕度異常與癲癇無直接關系，但是否會對BECT臨床發作及放電產生間接作用仍無定論。我們初步分析發現影像學異常側別或部位與癥狀學起源及放電部位呈現部分一致性，有5例(71.4%)患兒影像學異常側別與放電側別一致。Choi HS等研究[6]認為BECT雖無明顯神經傳導結構異常，但可能存在腦網絡的微觀連接異常。因此，我們認為輕度影像學異常有可能間接參與影響BECT患兒的異常放電，作為其病因學或癥狀性的組成部分，該猜想仍需更進一步的臨床研究來證實。

BECT呈年齡依賴性自愈傾向，約99.8%患者在18歲前達到臨床發作及腦電圖的緩解，通常智力正常或略低，偶有認知缺陷，單藥控制多可滿意控制發作。隨著近年來其研究的深入，其“良性”屬性受到挑戰。越來越多的神經心理學研究[7,8]發現BECT患兒存在認知損害、情緒障礙，可出現記憶力減退、理解能力下降、加工整合能力損傷及注意力破壞等認知損害，其閱讀、計算、拼寫、視空間記憶、操作及成績均較正常同齡兒成績差，常導致學業延遲，此外還存在較高的焦慮、抑郁風險或共患病(如多動癥)，明顯損害其社會功能。

通過與正常同齡兒童比較，我們發現BECT患兒在發病早期確已存在認知損害，盡管其總智商仍在正常范圍，但其言語理解及總智商得分均明顯低于健康兒童，具有統計學差異。目前研究[9]認為感覺性語言中樞(Wernicke區)涵蓋與言語理解相關的廣泛語言功能區，如語音感知、口語理解、視覺語言、語義分配、詞語檢索、言語陳述與復述等，解剖上包括顳上回后部、顳中回、緣上回、角回以及部分前額葉和頂葉皮質。事實上，Rolandic區與Wernicke區之間存在解剖上的重疊。我們認為BECT組言語理解及總智商減低可能與Rolandic區異常放電對感覺性語言功能區的直接或間接破壞有關。影像學研究[10]發現BECT患兒前額葉灰質體積的增長率高于正常健康兒童，額葉、島葉可能存在解剖發育異常及功能的增強或減弱。BECT患兒較正常兒童語言理解得分低，可能與其癲癇放電對雙側聽覺皮層、顳區及下額葉皮質的激活抑制有關。BECT患者治療后的額顳區及海馬旁回δ頻帶背景電活動較治療前顯著降低。上述研究提示額顳島葉的腦微觀結構可能存在發育異常，作為BECT認知行為損傷的解剖學基礎。本研究還發現，腦電圖雙側放電的BECT患兒較單側者總智商及言語理解、工作記憶、加工速度指數均較低，提示認知損害較單側組嚴重，可能為腦功能損傷嚴重的危險因素。近年通過功能核磁發現，BECT患者Rolandic網絡、背側額葉網絡、突顯網絡與中央執行網絡等存在特定頻率的功能連接的異常，包括功能連接數量的增加或減少、整合性及效率的異常，進而從腦白質功能網絡角度提供BECT認知損傷的可能機制[11]。上述研究提示BECT可能存在廣泛腦網絡的功能異常。雙側放電者認知損害更嚴重可能與放電部位廣泛，腦網絡功能受損范圍廣、程度重有關，提示雙側放電可能是遠期認知潛在更的一個危險因素，因此需要引起足夠重視，臨床上對于放電廣泛者需要更積極的干預治療以及更密切的隨訪。

部分學者認為[12]起病年齡、發作頻繁、持續時間長及持續放電等因素可能是病情嚴重、認知損傷的不良因素，頻繁發作及睡眠中持續異常放電可引起認知相關腦網絡異常，從而導致腦功能紊亂，并且在發作及放電改善后，仍可遺留長期的認知缺陷。但也有研究[5]發現放電指數≥30%與30%以下患兒的智測及多動行為無統計學差異。本研究中，我們分別將發作形式、發作頻率、發作時長作為單獨因素對BECT患兒進行智商測評分析，結果表明不同發作形式(局灶性或繼發GTCS)、發作頻率或發作時長的患兒在部分智商指數上存在統計學差異，雖然總智商及其他幾項指數并不具備一致性的統計學差異，但也提示這些因素可能對認知有不同程度的潛在影響，需要更大樣本量的研究來進一步驗證。