阿扎胞苷治療對骨髓增生異常綜合征患者近期療效及生存率的影響

【關鍵詞】阿扎胞苷;骨髓增生異常綜合征;近期療效;生存率

【中圖分類號】R551.3.【文獻標識碼】A.【文章編號】2096-5249（2022）11-0004-04

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質克隆性疾病，起源于造血干細胞，患者骨髓造血功能出現異常，從而導致患者血細胞減少、髓系細胞發育異常，可能轉化為白血病。臨床上多選擇化療、造血干細胞移植、成分血輸注等方式治療，但臨床療效不理想，近年間，去甲基化藥物治療方式逐漸得到廣泛應用，其能夠通過抑制DNA甲基轉移酶來阻止惡性腫瘤細胞發生、發展，重新激活患者體內的抑癌基因，以此達成治療目的。阿扎胞苷能夠整合RNA核糖核苷，在一定程度上抑制蛋白質合成，對DNA甲基轉移酶起到阻礙作用。本研究通過對102例患者進行研究，旨在探討阿扎胞苷對近期療效、生存率、血常規指標的影響，詳情如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取本院收治的MDS患者102例，選取時間為2016年1月至2020年1月，按照隨機摸球法分成觀察組（n=51）與對照組（n=51）。觀察組男性、女性分別為28例、23例，年齡在26～75（51.32±5.68）歲，病程在1～7（3.92±1.85）個月，其中染色體異常核型31例、核型正常20例，基于國際預后評分系統評估危險分層，中危36例、高危15例;對照組男性、女性分別為27例、24例，年齡在25～78（51.36±5.65）歲，病程在1～8（3.95±1.82）個月，其中染色體異常核型29例、核型正常22例，中危33例、高危18例。兩組患者一般資料比較差異不明顯（P>0.05），可以進行臨床試驗。

納入標準：（1）均經體格檢查、骨髓檢查、血液檢查等確診為骨髓異常增生;（2）患者IPSS>1.0，預計生存周期≥3個月;（3）意識清晰;（4）研究開展前2周內未接受過雄激素的相關治療;（5）均為首次發病;（6）患者知情同意。

排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤者;（2）合并先天性血液疾病者;（3）合并肝腎功能不全或慢性疾病、病毒感染性疾病者;（4）合并精神疾病者;（5）既往有阿扎胞苷治療史;（6）對本研究所用治療藥物過敏或存在禁忌證者;（7）婦女處于妊娠期或哺乳期;（8）由于各種原因未能完成回訪者。

1.2方法

對照組給予地西他濱與阿柔比星+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子（CAG）方案聯合治療，在第1～5d靜脈滴注地西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20140051，規格50mg]6mg/m²，在第4～7d鹽酸阿柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10910092，規格20mg）5mg/m2靜脈滴注，在第4～10d鹽酸阿糖胞苷（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20084073，規格50mg）10mg/m2靜脈滴注、重組人粒細胞集落刺激因子（KirinBrewery Company Limited，注冊證號S20030071，規格75μg∶0.3mL）200μg/m2皮下注射，均為1次/d。

觀察組給予阿扎胞苷聯合CAG治療，CAG方案同對照組，皮下注射阿扎胞苷（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20213659，規格100mg）75mg/m²。兩組1個療程為4周，均進行為期4個療程的治療。

1.3觀察指標

（1）近期療效，比較兩組近期療效，完全緩解（CR）為患者原始細胞在5%以下，血小板計數（PLT）水平在100×109/L以上，血紅蛋白（HGB）水平在110g/L以上，中粒細胞絕對值在1.5×10⁹/L及以上，未發現病態造血;部分緩解（PR）為原始細胞減少50%以上，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒細胞絕對值在1.5×10⁹/L及以上，未發現病態造血;疾病穩定（SD）為原始細胞減少50%及以下，PLT水平在100×10⁹/L以上，HGB水平在110g/L以上，中粒細胞絕對值在1.5×10⁹/L及以上;疾病進展（PD）為原始細胞相應增加50%以上，PLT水平或中性粒細胞絕對值最大緩解水平在0.5以下。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）生存率，比較兩組治療后6個月、12個月、18個月的生存率。（3）血常規指標，抽取患者空腹靜脈血5mL，使用東莞市康惠生物科技有限公司生產的邁瑞BC-2600型全自動血球血常規血細胞分析儀檢測患者HGB、白細胞計數（WBC）、PLT水平。

1.4統計學方法

數據錄入SPSS25.0統計學軟件。計數資料（近期療效、生存率）顯示方式為[n（%）]，采用χ²檢驗;計量資料（血常規指標）顯示方式為（x±s），采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組近期療效比較

與對照組比較，觀察組ORR、DCR均明顯更高（P<0.05），見表1。

2.2兩組生存率比較

與對照組比較，觀察組6個月、12個月、18個月生存率明顯更高（P<0.05），見表2。

2.3兩組血常規指標比較

在HGB、WBC、PLT水平上，兩組治療前比較無明顯差異（P>0.05），兩組治療后較治療前均有明顯提高（P<0.05），且與對照組相比，觀察組水平明顯更高（P<0.05），見表3。

3討論

MDS具有較強的異質性，無明顯特異性癥狀，隨著造血不足問題的逐漸嚴重，部分患者可出現虛弱、頭暈、思維不清晰、活動后氣促等臨床表現，還可能引起感染、貧血、急性白血病等并發癥，進一步危害患者生命健康，而且該病表現為慢性病程，患者生存周期差異較大且預后不穩定，大部分患者死于出血或感染。此外，該病多發于老年群體，可導致骨髓造血功能障礙或衰竭，進而引發造血不足相關癥狀，患者常表現為面色蒼白、皮膚瘀斑、易出血、易感染，部分MDS患者發展成為急性白血病，極大縮短其生存周期。該病病因尚不明確，主要累及患者血液系統，隨著病情發展，可能危害全身其他系統，影響患者生命安全。異基因造血干細胞移植是治療該病的主要手段，在移植前需進行清髓治療，但患者多為老年人，難以耐受此種治療方式，移植相關死亡率較高，即使移植成功，也存在一定的復發可能。因此，臨床上迫切需要一種安全、有效、針對性強的治療方案。

地西他濱是MDS的常用治療藥物，其能夠干擾DNA甲基化轉移酶發揮作用，控制疾病發展，還可激活抑癌基因的表達，增強抗腫瘤效果，但地西他濱具有較強的細胞毒性作用，可能引發長時間的骨髓抑制現象，進而升高患者出血、感染風險[6-7]。阿扎胞苷屬于去甲基化藥物，是胞苷的5-氮雜類似物，該藥可經核糖核苷酸還原酶作用轉化為5-氮雜-2-脫氧胞苷，繼而整合DNA，發揮治療作用，阿扎胞苷還可影響DNA的合成及代謝，加快惡性腫瘤的細胞死亡[8-9]。阿扎胞苷能夠改善患者血液學指標，幫助其擺脫輸血依賴，減少由輸血導致的鐵負荷過多等不良事件的發生率，該藥可與DNA甲基化轉移酶1發生不可逆性結合，還能夠作用于RNA，進一步延緩患者病情發展，延長患者轉化為急性白血病的生存時間[10]。阿扎胞苷具有一定的血液學毒副作用，常見于前2個治療周期，可能引起中性粒細胞減少、皮膚反應、惡心、嘔吐等不良反應，但其安全性相較于地西他濱等藥物更高，在使用阿扎胞苷的同時加強對血常規指標的監測和抗感染治療力度，促進生存率的提高。

崔燦等[11]在其研究中對20例中、高危MDS患者進行阿扎胞苷治療，發現ORR可達55%，提示阿扎胞苷具有較好的治療效果。本研究結果可知，觀察組ORR、DCR分別為56.86%、70.59%，明顯高于對照組的35.29%、49.02%，究其原因是由于阿扎胞苷擁有較強的去甲基化作用，能夠與患者RNA結合，對DNA去甲基化產生重復性、高度特異性的誘導作用，以此改善患者病態造血現象，具有良好的調控機制，可顯著改善近期療效。趙洪國等[12]在其研究中對72例較高危MDS患者進行國產阿扎胞苷治療，患者中位治療時間為6個周期，中位生存期為16.1個月，治療≥6個周期的患者中位生存期為22.3個月，提示阿扎胞苷能夠發揮較好的療效，延長患者生存周期。本研究中，觀察組6個月、12個月、18個月的生存率分別為92.16%、88.24%、72.55%，而對照組各階段的生存率僅有76.47%、66.67%、50.98%，與對照組比較，觀察組各階段的患者生存率均明顯更高，究其原因是由于阿扎胞苷的毒副反應相對更輕，患者耐受較好，且病情危險度越高的患者對阿扎胞苷敏感度越高，患者可長期使用，發揮持久藥效，最終提高其存活率。

HGB是紅細胞的主要成分，常被用于診斷貧血、評估血液疾病，其具有運輸氧、營養物質、二氧化碳的作用，機體內HGB含量過低可引起乏力、營養不良等癥狀;WBC在人體免疫系統中占據重要地位，其能夠殺滅入侵的病原微生物，增強機體抗感染能力，WBC水平過低可導致免疫力下降;PLT來源于骨髓的巨核細胞，其能夠與凝血因子相互作用，加速血凝塊形成，達成止血目的，PLT還啟動并參與多種炎癥過程，可破壞病原體，對抗細菌和病毒感染;MDS患者存在異常的骨髓造血功能，導致血細胞產出量不足，使得上述指標水平偏低，一定程度上促進貧血、出血風險的增加。從本研究結果可知，觀察組HGB、WBC、PLT水平分別為（104.25±0.68）g/L、（5.89±0.34）×10⁹/L、（100.86±3.62）×10⁹/L，均明顯高于對照組的（92.34±0.73）g/L、（4.26±0.28）×10⁹/L、（82.15±2.29）×10⁹/L，究其原因是由于阿扎胞苷能夠影響惡性克隆的免疫控制，延緩MDS的病情進展，以此促使患者造血功能恢復，增加血細胞的產生量，最終改善血常規指標水平。

綜上所述，MDS患者給予阿扎胞苷治療能夠改善近期療效，對患者生存率有顯著提升作用，還可調節血常規指標水平，值得推廣。但本研究所用樣本量相對較少，且研究時間相對較短，在以后的研究中，將采用大樣本、多中心、隨機雙盲試驗進行進一步深入研究。