含貝達喹啉方案治療老年耐藥肺結核患者的有效性及安全性

薛玉 張靜 聶文娟

【Fundprogram】 National Natural Science Foundation of China (82100002); Tongzhou “Canal” Two Talents Project (YH2019-11)

世界衛生組織(WHO)[1]2020年發布的全球結核病報告數據顯示，傳統方案治療耐多藥結核病的全球平均治療成功率僅為57%，治療藥物匱乏是造成治愈率低、疫情蔓延的重要原因之一。老年人因機體免疫功能下降，肺結核的患病風險加大，且其對抗結核藥物的敏感性較差，已成為目前的主要傳染源。貝達喹啉作為40余年來首個上市的新型抗結核藥物，因其獨特的作用機制，一經問世便得到了廣泛的關注，在臨床試驗中表現出了良好的有效性和安全性[2-3]。多項研究均證實，貝達喹啉聯合常規抗結核藥物應用于耐藥結核病的治療，可顯著提升患者的治療成功率[4-5]。本研究回顧性分析了老年耐藥肺結核患者應用含貝達喹啉新方案治療24周后的療效及安全性，尤其是其對患者心電圖QTc間期的影響，旨在為貝達喹啉的安全使用提供臨床經驗和依據。

資料和方法

一、研究對象

收集2020年4月至2021年7月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院就診且使用貝達喹啉的老年耐藥肺結核患者20例，其中男13例，女7例。按照2021年WHO對于耐藥肺結核最新的定義[6]進行分類，利福平耐藥肺結核(RR-PTB)患者2例，耐多藥肺結核(MDR-PTB，指同時對異煙肼、利福平耐藥)患者6例，準廣泛耐藥肺結核(pre-XDR-PTB，指在MDR-PTB的基礎上對任意1種氟喹諾酮類藥物耐藥)患者11例，廣泛耐藥肺結核(XDR-PTB，指在pre-XDR-PTB的基礎上對貝達喹啉或/和利奈唑胺耐藥)患者1例；合并糖尿病5例，具體見表1。

表1 20例患者的一般資料

二、納入和排除標準

1.納入標準：(1)有表型或者分子藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)診斷依據的耐藥肺結核患者[7]，納入方案為全口服長程化學治療，且已完成強化期6個月治療；(2)年齡≥65歲；(3)無明確嚴重心臟病史及心律失常；基線心電圖QTc小于或等于450 ms。

2.排除標準：(1)有貝達喹啉過敏史；(2)有高風險的心臟病合并癥史(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)，出現過導致QTc間期延長的一種或多種風險因素；(3)近3個月參加其他未上市新藥臨床試驗者。

三、治療方案

1.背景方案：所有患者的治療方案均由貝達喹啉聯合背景抗結核藥物(簡稱“背景方案”)[4,8]組成聯合化療方案。背景方案中至少包含3～4種經藥敏試驗證實對患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結核藥物，或在缺乏表型藥敏試驗結果時至少4種可能敏感的抗結核藥物，可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南。按照WHO《耐藥結核病治療整合版指南》[9]及我國《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[7]的相關原則，根據藥敏試驗結果及既往治療史組成有效、全口服、長程治療方案。

2．貝達喹啉用量和用法：劑量100 mg/片，服用起始劑量400 mg/次(4片)，口服，每日1次，用藥2周；隨后改為200 mg/次(2片)，每周3次，用藥22周(每兩次服藥至少間隔48 h)，總療程24周。累積劑量為100 mg×188片[6-7,10]。貝達喹啉用水送下并整片吞服，并與食物同服。

四、觀察與評價指標

1.有效性：(1) 痰培養陰轉率及陰轉時間[4]：開始治療前3個月內(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進行痰培養；(2)病灶吸收情況：根據《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[8]，對貝達喹啉治療結束后的病灶吸收情況進行療效判定，分別為顯效 (病灶吸收>1/2或空洞閉合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收) 和無效 (病灶未吸收甚至播散或擴大)。

2．安全性：24周治療期間監測患者心電圖、血常規、肝腎功能、電解質、胃腸反應等情況。其中，重點監測患者心電圖QTc。QTc延長定義為經重復心電圖證實QTc≥450 ms或較基線延長≥60 ms；當發生QTc>500 ms或較基線延長≥60 ms時停用貝達喹啉。不良事件的分級標準參考《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》進行分級[11]。

結 果

一、 治療情況

20例服用貝達喹啉的患者中有12例患者順利完成貝達喹啉6個月療程且無不良反應發生，12例患者的基本特征和治療情況見表2。

表2 12例完成貝達喹啉治療方案的老年耐藥肺結核患者基本特征和治療情況

二、 有效性分析

1. 痰菌陰轉率：12例患者完成貝達喹啉治療周期，對12例基線結核分枝桿菌培養陽性的患者進行痰培養陰轉率分析，結果顯示，24周治療結束時12例均培養陰性。有3例患者于治療后1個月即出現痰培養陰轉，5例患者于治療2個月痰培養陰轉、2例患者于治療4個月痰培養陰轉、1例患者于治療5個月痰培養陰轉、1例患者于治療6個月痰培養陰轉。

2. 臨床癥狀和胸部CT改善：12例完成24周治療的患者咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀均較服藥前減輕。12例患者胸部CT掃描顯示7例顯效，5例有效；6例存在肺部空洞的患者中，5例空洞縮小或空洞數量減少，1例空洞閉合。

三、安全性分析

4例死亡患者中，3例均于服用貝達喹啉后1周內出現死亡，1例于服藥2個月時死亡，血氣分析提示呼吸衰竭，CT掃描提示肺部病變較前加重。8例患者出現不同程度的藥物相關不良反應。1例患者服藥4 d后因新發左前束支傳導阻滯停藥，按照CTCAE分級可評定為1級，患者心肌酶正常，無胸痛、胸悶喘憋等不適，無需處理。5例患者出現了QTc間期>450 ms，其中1例患者于服藥3個月后QTc間期>500 ms，為貝達喹啉絕對停藥指征，停用1周后復測QTc間期恢復正常，且此患者聯合使用兩種其他可能導致QTc延長的抗結核藥物，即莫西沙星和氯法齊明；2例患者于服藥1個月、2個月后出現QTc間期延長，分別為473 ms、490 ms，未訴不適，家屬要求停藥；2例患者于服藥2個月、4個月后出現QTc間期延長，分別為479 ms、452 ms，堅持服用至強化期治療結束，復查QTc并未達到500 ms。2例患者出現胃腸道反應，主要表現為胃脹、消化不良、惡心，評定為2級，其中1例合并肝功能損傷，肝酶、膽紅素、堿性磷酸酶水平均未達到1級標準，給予加強保肝治療，癥狀好轉。

討 論

貝達喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過抑制結核分枝桿菌的復制和休眠結核分枝桿菌中必需的ATP合成酶[12-15]而使其能量耗竭，從而產生殺菌作用。研究表明，含貝達喹啉抗結核方案可明顯降低耐藥結核病患者的死亡率，且療效明顯優于不含貝達喹啉治療方案，已被較多國家證明其安全性[2-4，5]。

因65歲以上老年人使用貝達喹啉的安全性和有效性數據有限，故同孕婦、哺乳期婦女、<6歲兒童均列為貝達喹啉說明書的相對禁忌證，在Ⅱb期臨床試驗[2-3]中，貝達喹啉組的納入患者中位年齡為32(18，63)歲，含貝達喹啉方案組治療MDR-PTB在痰結核分枝桿菌培養陰轉率方面明顯優于安慰劑對照組，培養陰轉時間縮短。Gao等[4]對含貝達喹啉方案治療的177例MDR-TB或RR-TB患者近期療效和安全性的多中心研究結果顯示，24周痰培養陰轉率為85.3%，其中XDR-TB患者也達到了86.6%，對氟喹諾酮類藥物耐藥、肺部空洞是影響治療成功的獨立危險因素。本研究中患者均存在耐藥程度較重或較多抗結核藥物不耐受的情況，通過使用貝達喹啉組成有效方案， 其中12例基線結核分枝桿菌培養陽性的患者在24周治療結束時均實現痰培養陰轉且持續陰性，其中有3例患者于治療后1個月即出現痰培養陰轉，且沒有患者因為貝達喹啉相關不良反應而中斷隨訪。由此可見，貝達喹啉全新的作用機制及良好的臨床療效為耐藥肺結核患者帶來了新的希望，更因其穩定的治療安全性為老年耐藥肺結核患者的治療提供了更好的藥物選擇機會。

貝達喹啉存在心臟毒性，可引起QTc間期延長。QTc間期延長時，左心室更容易受到早搏影響，有發生尖端扭轉型室性心動過速進而導致心源性猝死的風險[12,16]。當出現QTc≥500 ms時要考慮停用貝達喹啉[17]。前期研究結果顯示，在安全性方面，大部分患者對貝達喹啉耐受性較好，不良反應嚴重程度較輕[5,12,18-19]。在Ⅱ期臨床研究中，服用貝達喹啉的受試者不良反應主要為QTc間期延長和肝損傷，嚴重的QTc間期延長(QTc≥500 ms)是貝達喹啉使用中斷的主要原因，但發生率很低[5,17-22]。研究發現，年齡增長引起機體結構及功能變化，進而影響藥代動力學及療效的改變[23]，比如肝腎功能受損，胃酸分泌減少、胃排空延遲、內臟血流速度減慢、小腸吸收能力的下降，肝臟血流彌散能力下降等，導致機體藥物敏感性增加，進而引起血漿藥物濃度的巨大變化。在11項Ⅰ期臨床試驗(265例)、1項Ⅱa期(47例)、2項Ⅱb期(393例)臨床試驗中均未納入足夠數量的65周歲以上老年患者，沒有證據表明老年人對貝達喹啉的反應與年輕人不同[24]。由于2型糖尿病患者主要集中于這一人群，因此，貝達喹啉對這一人群的治療效果及不良反應仍是不清楚的。且目前尚缺乏足夠的藥代動力學和臨床數據來確保貝達喹啉在糖尿病患者中的安全使用，尤其是>65歲的糖尿病患者、嚴重的肝腎損傷患者以及低血鉀患者[23]。但在臨床治療過程中，在謹慎評估和嚴密監測下，超說明書使用人群也取得相對滿意的效果，本研究12例完成貝達喹啉療程的患者治療24周過程中，有5例患者出現QTC間期延長，其中1例患者>500 ms，該患者停用貝達喹啉1周后復測心電圖，QTc降至正常范圍。2例患者家屬因擔心服用貝達喹啉后QTc間期持續延長導致心律失常、猝死風險強烈要求停藥，停藥前QTc分別為473 ms、490 ms；2例堅持服用至強化期治療結束，復查QTc并未達到500 ms。4例患者因病情較重，病程中出現呼吸衰竭死亡，該死亡最終被認為與患者自身疾病有關，與貝達喹啉用藥無關。2例患者胃腸道反應較重，考慮可能與背景方案中的莫西沙星有關，給予對癥處理后繼續服用至療程結束，胃腸道反應未加重，此2例患者中有1例合并肝功能損傷，考慮可能與背景方案中的吡嗪酰胺與丙硫異煙胺合用有關。以上結果提示，貝達喹啉在老年患者中發生QT間期延長為其主要不良反應，QTc≥500 ms的發生率較低。對于老年耐藥結核病患者，推薦使用貝達喹啉，但需要在隨訪過程中監測心電圖，有利于及時發現QTc間期延長。

總之，貝達喹啉聯合常規方案治療耐藥肺結核患者獲得了較好的臨床療效且安全性較高，未發生與貝達喹啉相關的臨床心臟事件或死亡，豐富了耐藥患者的臨床藥物種類，為臨床治療提供了更多的選擇。

本研究存在一定局限性，作為單中心的數據，樣本量較小，檢驗功效值偏低，存在一定的局限性。因此，MDR-PTB患者使用含貝達喹啉方案的療效及安全性評價，仍需要擴大樣本量以進一步觀察；其遠期療效亦待后期進一步隨訪觀察，有待后續研究納入更多樣本進一步驗證得出結論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻薛玉：實施研究，撰寫論文，整理和分析數據；張靜：指導修改；聶文娟：指導和設計研究，修改論文，獲得經費