藥物聯合電休克在雙相障礙患者治療后的影像學改變

翁武彪 林劍凌 周長青

雙相情感障礙是社會功能損害較為嚴重的重性精神病，部分單純應用藥物治療效果不滿意的患者，在藥物聯合電休克治療（electric convulsive therapy，ECT）后獲得比較滿意的效果[1]，具體的作用機制還不明確。既往的影像學在藥物聯合電休克治療方面的研究比較少、同時大部分都是基于單個影像技術的成果，比如說結構學的改變、單純彌散張量掃描獲得彌散參數改變、波譜掃描、腦灌注成像等，這些研究獲得了一些重要的成果，不過這些單個技術所獲得的影像結果之間存在不少相互不一致的地方、甚至有些結果是相互沖突的，同時對治療起作用的核心腦回路還不明朗。3D-T1WI在研究腦的結構學方面很有優勢，而DTI在顯示各個腦區相互之間神經通路的改變有獨特的優勢。基于以上背景及腦神經本身是立體網絡結構的基礎，本研究通過將3D-T1WI與DTI技術相互融合，將治療后的一些改變更立體地體現出來，同時試圖探尋對治療起作用的腦神經回路，以幫助患者在相關的臨床活動中獲得更大的益處。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年6月期間，計劃按《2016 BAP循證指南：雙相情感障礙的治療》[2]進行藥物聯合ECT治療的首發雙相情感障礙男性患者的30例（由于合作的科室是男病房，所以所有入組患者都是男性），年齡18～59歲，平均（35.41±4.11）歲，病程2～10年，平均（5.78±1.12）年。本研究的試驗方案及知情同意書均已獲得醫院醫學倫理委員會的審核批準；在入組前獲得患者自愿簽署的知情同意書。

納入標準：（1）18～60歲，男性患者；（2）符合美國精神障礙診斷統計手冊第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）[3]診斷標準，診斷為雙相情感障礙；（3）首發，既往無相應治療病史。

排除標準：（1）患有其他先天、內分泌、神經等基礎疾病；（2）伴有其他基礎疾病不適合電休克治療患者；（3）既往已做過電休克治療。

1.2 臨床量表評定

在兩次影像檢查前，采用倍克-拉范森躁狂量表（Bechrafaelsen mania rating scale，BRMS）[4]評定躁狂癥狀，以漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[5]評定抑郁癥狀，以此評估臨床治療效果。BRMS量表中共包括11個項目，每個項目均采取5級評分法，得分越高癥狀越嚴重。HAMD量表共包括17個項目，得分在7分以下評為正常，得分7～17分為可能有抑郁癥；得分18～24分，肯定有抑郁癥；得分在24分以上存在嚴重抑郁癥。

1.3 方法

所有入組的患者統一采用一種情感穩定劑+一種抗精神病藥物，劑量統一在標準有效劑量范圍內；每位患者接受ECT治療1個周期，每周期ECT治療共8～12次，5周為1個完整的ECT治療周期，同時接受制定給藥方案的藥物治療6周。治療前、后分別進行一次影像檢查。第一次影像檢查在所有臨床干預前進行，第二次影像檢查在接受治療后的第7周進行。

（1）影像學檢查時間：兩次MR檢查，第1次于入組前在所有臨床干預之前，第2次于接受治療后的第7個月檢查。檢查機型及檢查內容：機器使用美國GE1.5T磁共振成像系統Signa HDxt，每次檢查包括全腦3D-T1WI及DTI掃描。

（2）3D-T1WI掃描參數：三維T1加權成像（three dimensional T1 weighted imaging，3D-T1WI）進行全腦薄層無間隔連續掃描：掃描方式：M3D/FSPGR、層厚1.0 mm、層間距0 mm、TR：8、TE：2.6、NEX=1.0、采集分辨率：256×256。

（3）彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）參數：掃描方式：SE/EPI；層厚：3 mm；層間距：0 mm；TR：13 300；TE：93.8；NEX=2.0；采集分辨率：128×128。

（4）影像學圖像后處理步驟：①影像學測量方式：患者擺位以聽眶線為準，左右對稱；測量位置采取在同一解剖位置選取不同的三個測量點進行測量，DTI的FA值測量在同一位置并同一測量面積；測量由兩位有經驗的影像科醫生分別完成，當遇到測量結果差異明顯時，通過溝通商討縮小誤差值后再一起完成測量，以保證測量結果的可靠性。②設定感興趣區：3D-T1WI掃描整個大腦，標準化相應特定層面或區域后，測量相應區域大腦腦皮層厚度和（或）腦局部厚度，并計算治療前后改變的數值，將兩組的數值進行對比分析，找出結構變化的區域標記為感興趣區。③獲得感興趣區之間的神經通路：根據由3D-T1WI獲得感興趣區，依照DTI神經纖維跟蹤技術，顯示并標記各個感興趣區兩兩之間的神經纖維通路。④測量彌散參數：標準化測量層面及測量面積，測量DTI成像網絡結構圖中各個神經通路相對特異節段的彌散參數FA值，選擇通路上相對特異的檢測點進行檢測。⑤影像網絡結構圖：將3D-T1WI所獲得的感興趣區與DTI所獲得的神經通路結合起來，由此繪制影像神經網絡結構圖，以推測可能對聯合治療具有特征性改變的腦回路結構。

（5）影像后處理軟件及統計學分析軟件：影像處理軟件：應用GE ADW4.6工作站軟件進行厚度的測量、神經纖維素跟蹤及彌散參數的測量。

1.4 觀察指標

觀察該組患者實施雙相障礙藥物聯合電休克治療后腦結構改變、彌散張量成像（DTI）檢測結果。

1.5 統計學方法

應用SPSS 25.0統計學軟件計算均數、標準差及統計學檢驗；對治療前后的結構學改變及感興趣區之間神經通路上FA值的變化，計量資料采用（）表示，應用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 從3D-T1WI掃描數據分析結果

患者治療后與治療前加，左側額葉眶額回皮層厚度、左側顳葉前部內側厚度、左顳葉前部-左側海馬頭部厚度值較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。該組患者治療前后左側額葉眶額回皮層厚度相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后腦結構改變（mm， ）

表1 治療前后腦結構改變（mm， ）

時間 左側額葉眶額回皮層厚度 左側扣帶回前部皮層厚度 左側顳葉前部內側厚度 （左顳葉前部-左側海馬頭部厚度）治療前 2.030±0.244 1.987±0.194 12.378±0.832 8.091±1.457治療后 2.161±0.377 2.183±0.235 12.870±0.737 8.822±1.371 t值 1.598 3.523 2.425 2.001 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 彌散張量成像（DTI）檢測

左前額葉眶額回區與左側顳葉前部內側之間選取的相對特異檢測點FA平均值升高0.020，差異有統計學意義（P＜0.05）。左前額葉眶額回區與左側扣帶回前部之間選取的相對特異性檢測點經治療后FA平均值減低0.010，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后感興趣區之間連接通路的 FA 值改變（n=30，）

表2 治療前后感興趣區之間連接通路的 FA 值改變（n=30，）

時間 左側額葉眶額回與左側顳葉前部內側連接通路FA值 左側額葉眶額回與左側扣帶回前部連接通路FA值治療前 0.302±0.042 0.376±0.031治療后 0.332±0.043 0.346±0.030 t值 2.734 3.809 P值 0.004 0.000

3 討論

既往多項研究提示，雙相情感障礙患者腦部結構異常的區域涉及廣泛[6]，雙相障礙患者的眶額回、扣帶回前部[7]、雙側海馬及海馬旁結構[8]在微觀結構及相應神經功能上存在不同程度損害；而電休克治療主要是通過物理的電刺激對大腦產生一系列生物反應，動物實驗證明電休克可引導神經膠質細胞的增生、重建[9]。經過藥物聯合電休克治療后，本研究發現雙側顳葉前部內側體積增加、左側額葉眶額回區、左扣帶回前部腦皮層厚度增加，這與相關的研究[10]是相吻合的。眶額回皮層參與情緒、思維、決策等日常行為的整合及調控，它與雙相情感障礙患者心境、思維遲緩、意志活動減退等癥狀高度相關，雙相障礙患者眶額回皮層相對萎縮，經過治療后有所恢復，并且患者的臨床癥狀得到不同程度的緩解；扣帶回皮質是情感反應功能相關的關鍵腦區，其中前扣帶回與獎勵反應密切相關[11]，在接受情感刺激，尤其是負性情緒刺激時，扣帶回被顯著激活，同時扣帶回前部在情感認知、情感調節中起到重要的作用，參與構成情感認知神經環路；而顳葉前部內側以海馬頭部及海馬旁結構為主，它們主要屬于邊緣系統，對情感發生和調控起到重要作用[12]。

彌散張量的結果提示眶額回與顳葉前部內側的關聯性增加、眶額回與扣帶回的關聯性減弱。皮層-邊緣系統的連接功能增強，說明有助于恢復情感中樞功能的整合及恢復；眶額回與海馬的連接增強可能是經過治療后情緒及情感的功能協調一致性、節律性有所提高，是聯合治療后神經重塑的結果；前扣帶回既屬于額葉有屬于邊緣系統，所以它在其中的作用可能是起到調節中樞的角色，在與左側額葉的FA值減低可能意味著它在其中所扮演的信號調節的功能得以恢復、使失調的副反饋系統減弱[13]。經過以上信息的結果整合，本研究提出一個假設：左側眶額回皮層-邊緣系統（雙側海馬及海馬旁結構+扣帶回前部）可能是藥物聯合電休克治療起敏感作用的腦回路。

本研究中，由于海馬頭部屬于顳葉前部內側較重要的結構，既往研究表明其在疾病發展及電休克治療后的改變中具有獨特重要的相關性，所以列出單獨測量結果。本研究將這4個感興趣區進行標注，以進行下一步DTI圖像檢測。結果顯示，左側顳葉前部內側厚度、左顳葉前部-左側海馬頭部厚度值較高。另外，本研究對4個感興趣區進行白質纖維素追蹤，獲得白質纖維走行路徑，去除相互交叉較多的地方，選取各個感興趣區兩兩之間相對特異的節點進行FA值檢測。本次結果顯示，左前額葉眶額回區與左側顳葉前部內側之間選取的相對特異檢測點FA平均值升高0.020，左前額葉眶額回區與左側扣帶回前部之間選取的相對特異性檢測點經治療后FA平均值減低0.010。分析結果認為，眶額回皮層-邊緣系統這個腦回路，不管是在結構學還是DTI參數改變的程度，在與患者臨床治療效果量化評分之間的相關性研究中，筆者并沒有找到直接相關的證據；與遠期效果是否有直接相關性還需要進一步的研究；所以這個腦回路在治療中的影像學改變，目前還不能作為評價治療效果的量化工具，需要后續的研究進一步去探索[14]。

綜上所述，左側額葉眶額回-左側邊緣系統回路可能是對聯合電休克治療起作用的腦神經回路，同時影像學改變與臨床癥狀之間未找到直接相關的證據。在接下來的研究中可進一步的增加樣本量，擴大觀察評價指標，增加隨訪時間，以此為雙相障礙的治療及診斷提供可靠依據。