Omega-6支撐身體，Omega-3支撐大腦：均衡攝入對兒童大腦發育的影響

J. Thomas BRENNA

（德克薩斯大學奧斯汀分校，戴爾醫學院，奧斯汀 TX 78723，美國；康奈爾大學，伊薩卡，紐約 NY 14853，美國）

縮略語

CVD：Cardiovascular disease，心血管疾病

HUFA：Highly unsaturated fatty acids，高度不飽和脂肪酸

HO：High oleic acid，高油酸

PUFA：Polyunsaturated fatty acids，多不飽和脂肪酸

RUTF：Ready-to-Use Therapeutic Foods，即食治療食物

O6：Omega-6 fatty acids，Omega-6脂肪酸

LA6：Linoleic acid Omega-6，Omega-6亞油酸

ARA6：Arachidonic acid Omega-6，Omega-6花生四烯酸

O3：Omega-3 fatty acids，Omega-3脂肪酸

ALA3：Alpha-linolenic acid Omega-3，Omega-3 α-亞麻酸

EPA3：Eicosapentaenoic acid Omega-3，Omega-3二十碳五烯酸

DHA3：Docosahexaenoic acid Omega-3，Omega-3二十二碳六烯酸

人類是有非凡大腦的動物[1-2]，人腦比任何同等大小的陸地動物的大腦都要大得多，且消耗的能量占體重的百分比也要大得多。從這個意義上說，人腦是獨一無二的。

所有哺乳動物大腦的組成成分是相似的，盡管與其他器官相比顯得很獨特。大腦中的脂類，主要由特殊的高度不飽和脂肪酸（HUFA），特別是 Omega-3（O3）二十二碳六烯酸（DHA3）和Omega-6（O6）花生四烯酸(ARA6)構成。因此，哺乳動物大腦的大小，在某種程度上講，是由機體通過食物獲取大腦的主要構成成分（特別是DHA3）的能力決定的[3]。

食物提供所有代謝功能所必需的脂肪酸。雖然機體的脂肪酸代謝整體類似，但構成身體和大腦的脂肪酸成分明顯不同。雖然 O3脂肪酸缺乏會導致大腦高級功能的異常發育，但對于身體而言，有2%能量的O6亞油酸（LA6）（即使無O3攝入）能明顯滿足身體需要。本文綜述O6和O3脂肪酸的營養特性，重點關注其在營養不良兒童大腦發育中的最新研究成果。

1 HUFA合成簡介

筆者最近綜述了關于PUFA的生化合成途徑和遺傳學[4-5]相關細節問題，在此總結一些關鍵點。

多不飽和脂肪酸（PUFA）包含兩個必需脂肪酸家族：O6脂肪酸家族和O3脂肪酸家族，分別主要以現代飲食中所提供的LA6和ALA3為前體合成。這些脂肪酸通過基因編碼的酶 FADS2、FADS1、ELOVL5、ELOVL2，催化代謝后轉化為具有生物活性的 HUFA。也有證據表明，可變剪切轉錄本可調節相關酶的特異性[6]。因此，PUFA兩個家族的主要C18前體——LA6和ALA3，在飲食水平上的平衡至關重要。下式表示 PUFALA6和ALA3，分別是HUFA-ARA6和EPA3/DHA3的主要合成前體。

Omega-6 (O6): LA6→→→ARA6

Omega-3 (O3): ALA3→→→EPA3→DHA3

PUFA/HUFA主要的生理功能包括：ARA6是100多個信號分子的前體，并且是一些神經細胞質膜的關鍵結構成分。DHA3是神經系統必需的結構組成成分，而Omega-3二十碳五烯酸（EPA3）可平衡Omega-6花生四烯酸（ARA6）信號通路。

2 身體所需的O6脂肪酸

人體可以從大多數飲食，包括動物食品（肉類、海鮮、雞蛋、奶制品）以及海洋植物和其他一些植物中攝入 HUFA。純素飲食者則只攝入LA6和 ALA3，雖然純素飲食是一個相對較新的概念，因為人類自祖先以來的飲食中一直包含動物產品。飲食中的HUFA可通過產物抑制內源性HUFA合成，最近的研究也發現了更多的一些可以影響內源HUFA生物合成的飽和脂肪酸[5,7]。因此，飲食中脂肪酸的組成，包括飽和與不飽和脂肪酸，均會影響機體內源HUFA的合成。然而，諸如必需脂肪酸和“母體”脂肪酸等概念是在嚙齒類動物中建立的，這些動物的飲食中的脂類幾乎僅含有LA6和ALA3，因此，需要考慮這種特定的背景對其生物學功能的影響。

現知LA6僅在皮膚脂質中具有不可被其它脂肪酸替代的代謝功能。必需脂肪酸缺乏的最早發現且最顯著的癥狀是皮膚屏障功能的損害，導致皮膚損傷和身體水分通過皮膚病理性流失。飲食中攝入的LA6能迅速治愈這種疾病，ARA6通過轉化為LA6也同樣能迅速治愈這種疾病[8]，并且，飲食中的ARA6比LA6對于改善皮膚的完整性更有效。

含有LA6且不含或僅含少量ALA3的飲食，可以支撐身體（體重和身高）的正常生長發育及正常繁殖。而大腦功能是復雜、微妙的，需要仔細的測試分析來揭示諸如“解決問題”、“情緒穩定”等高級心理功能是否正常。早期并沒有條件測試大腦功能，但隨著研究的發展，大腦功能異常現在可以被測試出來。

LA6是一種特殊的膳食脂肪酸。傳統的以低成本生產的高質量種子油中通常富含LA6，例如大豆油（53%的 LA6）、花生油（25%的 LA6）、菜籽油（25%的 LA6），以及美國產的葵花籽油（70%的LA6）和紅花油（70%的LA6）。而茶油（10% LA6）、橄欖油（6%～15% LA6）、棕櫚油（6%～15% LA6）和動物脂肪中LA6含量則較低。近年來，食用高含量LA6油脂逐漸變得廣泛。飲食中的LA6，可通過干擾酰基輔酶a合成酶對生化途徑的激活，抑制HUFA的生物合成，進而抑制所有Omega-3脂肪酸，包括ALA3、EPA3、DHA3的合成和組織積累。同時，可能是由于 O3脂肪酸的快速氧化，LA6會以遠超 O3脂肪酸的量在白色脂肪組織中積累。

LA6最多在約 4%的卡路里（cal）水平引起ARA6水平上升[9]。再高水平LA6會導致強生物活性的ARA6在組織中積累飽和。ARA6的進一步增加就需要攝入預制的 ARA6。大多數商品化的飲食的平均LA6含量遠高于4% cal，美國人平均攝入的LA6超過10% cal。用惰性脂肪酸（如油酸，18:1n-9）替代飲食中LA6，將美國人的飲食 LA6含量從 10%降至 5%，對血液循環中的ARA6濃度沒有影響，因為組織中ARA6含量已經達到最大值。飲食 LA6含量需要低于 4% cal方可觀察到血液循環中ARA6濃度的變化。

3 血液循環中的脂肪酸水平與健康：O3脂肪酸指數和其它脂肪酸

在哺乳動物機體內的生物化學反應中，膳食脂肪酸特別是LA6和ALA3之間，存在著明顯的競爭性。20世紀 60年代初的多項喂養實驗研究表明，若飲食中的脂類僅添加LA6和ALA3，則可準確預測出組織中所有的PUFA含量[10-12]。此類研究已經被重復了很多次，并且均可以對PUFA準確定量[9,13-15]。可以說，飲食中的脂肪酸組成和個體的遺傳差異決定了機體組織的構成成分和部分功能。

近年來，血液中的脂類檢測相關技術發展迅速，特別是 O3脂肪酸的測試分析技術，可以檢查出機體內脂肪酸狀態，進而對飲食變化進行合理化建議。

膳食脂肪酸，特別是飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的平衡，幾十年來一直被認為是心血管疾病的生物標志物。具體來說，富含LA6的油脂可以降低血清中的膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。然而，由于血液循環中的低密度脂蛋白顆粒存在不同類型，因此，并不能把低密度脂蛋白與血管疾病致病因子之間直接劃等號，至少在低密度脂蛋白血液濃度低于200 mg/dL（5.2 mmol/L）水平時是如此。有研究表明，飽和脂肪替代LA6會提高血清低密度脂蛋白含量，但不會增加患心血管疾病的風險[16]。在日本，血清低密度脂蛋白指標低于200 mg/dL不會考慮其是心血管疾病的誘因[17]。

現在，被檢測者甚至不用出家門便可完成脂肪酸指標檢測。被檢測者在家中自己采集一滴指血樣本，放在處理過的紙上密封，然后郵寄到檢測實驗室。檢測實驗室會對指血樣本進行脂肪酸指標檢測，并分析是否存在患病風險。

在近15年里，全血液中的O3脂肪酸，已被成功開發為檢測心血管疾病的標志物，準確性與膽固醇標志物一樣好，例如，HS的O3脂肪酸指數[18]和O3-HUFA檢測[13,19]。

此外，還有其他一些指標也可以影響心血管疾病的生物標記物水平，包括特定的飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸，還有其屬的奇數碳原子脂肪酸。目前，這些方法主要用于新生兒篩查，在成年人中的應用仍處于實驗室研究階段。但大量數據表明，隨著人們對健康飲食方式深入了解的需求不斷增加，這些檢測標志物將在個體案例分析中發揮重要作用。

4 對體和腦的O6和O3脂肪酸的平衡

與LA6不同，目前還沒有發現依賴于ALA3的特定代謝功能。飲食來源的 ALA3，并不會存儲起來，而是迅速通過以下三條路線中的一種進行新陳代謝：a）被氧化生成乙酸以作為碳源，或氧化生成作為能源的二氧化碳/H2O；b）分泌到皮膚；c）轉變成新陳代謝所必需的不飽度更高的長鏈PUFA，主要是DHA3和EPA3。

然而對于PUFA的平衡，過量的LA6控制著DHA3水平，而不是O6/O3脂肪酸比例。

飲食中LA6和ALA3的含量水平相互影響它們向HUFA轉化的效率。人們常說，DHA3水平是由膳食中的O6/O3脂肪酸比例決定的，這在很大程度上說是不正確的。

諸多動物試驗[9,20]和人類研究[21-22]表明，當LA6和ALA3是兩個各自PUFA脂肪酸家族的唯一前體時，血液循環和組織中的DHA3不受飲食中 O6/O3脂肪酸比例的控制。假設 LA6/ALA3（O6/O3）為10，如果此O6/O3脂肪酸比例控制了DHA3的含量水平，那么，將飲食ALA3增加2倍或將LA6減少一半，即二者比例為5，會增加DHA3的水平。但實驗結果表明，增加ALA3不會增加組織中的DHA3，而降低LA6會導致組織中DHA3增加。因此，飲食中過多的LA6，而非LA6與ALA3的比例或競爭，決定著DHA3含量水平。換言之，需要降低飲食中的LA6量以提高DHA3水平[13]。

5 O3脂肪酸和大腦發育的關系——近幾十年來研究進展

DHA3在20世紀50年代被發現是大腦組織中的一種成分。當時，營養學研究的重點是想方設法發現更多的維生素。并且，在當時主要的生物活性脂肪酸被認為是LA6，因為這種營養物質的缺乏表型很明顯：會導致皮膚的水屏障功能損傷[23]，況且 O3脂肪酸并不能有效地修復這一缺陷。現在我們知道 O3脂肪酸影響大腦的高級功能，而這并不像皮膚損傷那么容易研究。因此O3脂肪酸對人類生活的重要性，直到20世紀80年代中期才得到以確定，這比 O6脂肪酸晚了數十年[24]。甚至是現在，在有些政策文件中，O3脂肪酸的重要性還沒有被充分糾正和肯定。

大腦需要O3，并且DHA3可能是在某些生命階段大腦發育所必需的營養物質。早在 20世紀70年代，人們就已經知道，DHA3是視網膜感光即視覺反應所必需的[25-28]。大約在那時，對北美的北極地區探險發現，從海洋食物中攝入大量O3脂肪酸與低心血管疾病發病率之間存在聯系。這一發現雖然引起了人們主要對 EPA3作為預防或治療心血管疾病的巨大興趣（DHA3次之），但并沒有解決 O3脂肪酸這一必要營養物質缺乏引起的相關問題[29-30]。

在此期間，O3脂肪酸缺乏癥狀首次出現——在懷孕動物的飲食中，用高含量O6脂肪酸（O3脂肪酸量低至可以忽略不計）的脂肪作為營養來源，會導致嚙齒動物出現相應缺乏癥狀[31]。隨之，這種特殊的O3脂肪酸缺乏膳食被用于研究O3脂肪酸的功能，并從國產期擴展到其他時期。

20世紀80年代，首次有臨床研究表明O3脂肪酸是大腦發育的關鍵營養物質。一系列科學研究和有影響力論文的發表，表明缺乏 O3脂肪酸會導致恒河猴體內代謝產生類似于 O6脂肪酸的十二碳五烯酸（DPA6）取代DHA3[32-33]。這些結果與之前的嚙齒動物研究結果類似，即 O3脂肪酸缺乏不改變身體生長發育或繁殖。幾十年后，在所有野生動物中證明了DHA3會在大腦的神經組織中積累[3]。同時，Neuringer和Connor的研究表明，O3脂肪酸缺乏顯著損害視網膜功能，當飲食中的O3脂肪酸恢復供給時，視網膜功能恢復。回顧這段歷史，我們可以得到的一條重要經驗是：研究結果的分析，必須與其引發因素對應起來才有意義，正如本例中的大腦和神經系統發育與O3脂肪酸[35]。

與此同時，首次對嬰兒進行的研究表明，嬰兒配方奶粉中不添加 DHA3，會導致血液中的DHA3減少，這與之前的動物試驗結果一致[36]。同時，可準確分析母乳中脂肪酸濃度及 DHA含量的高分辨率方法也是在這個時候出現，并沿用至今[37]。20世紀80年代的臨床研究同樣關注早產兒，包括研究通過飲食補充DHA3程度以達到維持其機體內的DHA3狀態[38-41]。

到20世紀90年代，對DHA3和O3脂肪酸缺乏動物模型的臨床研究已有10年之久，得到的結果和早期的恒河猴研究類似（研究數量太多，不便在此回顧）。總的來說，臨床研究令人信服地表明，不但對足月嬰兒有意義，但對早產兒是必須要在膳食中添加預制的DHA3[42-43]。

O3脂肪酸缺乏動物研究模型對于評估人類的飲食具有重要的指導作用。到2011年，至少有60項關于O3缺乏脂肪酸的動物模型功能性研究結果出現[44]。這些研究顯示，用高LA6/低ALA3油脂作為唯一的脂肪來源，進行懷孕動物（大鼠、小鼠、豬、靈長類動物）的喂養，會導致后代從受孕到斷奶階段的各種各樣的神經功能異常，包括迷宮行為、視力、神經信號傳遞、平衡、焦慮、攻擊性、情緒控制等，以及許多非神經缺陷，如兒茶酚胺循環異常。同樣地，在攝入充足的 O6脂肪酸的情況下，這些模型動物的生長和繁殖并無明顯異常，盡管一些研究表明，窩產仔數出現了微妙的異常和其它一些不明顯的變化[45]。

這些實驗結果得出了一個可能很簡單，但很準確的普遍規則：Omega-6脂肪酸支撐身體發育，而Omega-3脂肪酸支撐大腦。

6 嚴重急性營養不良和多不飽和脂肪酸

全球每年約有2 000萬兒童因缺乏食物而患有嚴重急性營養不良（Severe acute malnutrition,SAM）。SAM的康復治療通常會使兒童的心智功能處于欠佳狀態，可能表現為解決問題的能力下降或情緒受損。情緒受損包括抑郁、焦慮、易攻擊性，以及由此帶來的間接危害，如對疼痛更加敏感。

20世紀 90年代，以強化卡路里、蛋白質和微營養素的牛奶的形式，出現了幫助患有SAM的兒童康復的治療性食品。用此強化牛奶食品幫助SAM患兒進行康復治療，幾個月后，存活率（恢復率）在50%左右，顯示出了一定的療效，但人們一直在追求更高療效的治療方法。

6.1 突破性進展：即食治療食品（Ready-to-Use Therapeutic Foods，RUTF）

即食治療食品（Ready-to-Use Therapeutic Foods，RUTF）是在 2000 年左右被開發出來的[46]。RUTF的基本構成是花生醬、脫脂奶粉、糖、維生素、礦物質和油脂。由于此，即食食品是密封在一個袋子里，室溫下可以保存兩年以上。到2007年，用此即食治療食品治療的 SAM 患兒，存活率提高到 90%以上。RUTF的研發成功是一項重大突破，為大多數營養不良兒童提供了合適的治療方案。

6.2 從生存到繁榮

縱觀人類的發展過程，當生命受到威脅的時候，首先要尋找生存的方法；生存的方法找到后，會謀求長期的發展。兒科疾病的治療也是如此，一旦找到了治療方法，兒科醫生就會將注意力轉向治療方案的優化，尋求長期、穩定、堅實的療效效果。

就早產兒而言，公認的多不飽和脂肪酸營養學并未被重視，確切地說，O3脂肪酸更應值得關注。因此，對于早產兒來說，如何在其飲食中人工加入 DHA3，以便盡可能地與母乳成分一致，至關重要。

在開發RUTF初期，一個關鍵的問題是使用了高含量LA6但DHA3缺乏的油脂為原料。這種疏忽至少部分是由于：（a）市場上供應的制作即食治療食物成分的可用植物油本身成分決定；（b）飲食營養成分之間相互作用所產生的影響，在全球食品標準體系中缺乏重視。也就是說，一種營養物質的含量會影響機體對另一種營養物質的需求。對于RUTF來說，高含量水平的LA6會拮抗機體組織器官中O3脂肪酸的積累，導致O3脂肪酸無法滿足組織的代謝需求。傳統的花生，作為RUTF的主要成分，是高脂肪含量的，含有高LA6但不含 ALA3。因此，在開發RUTF時，要求添加的油脂成分在可以提供卡路里的同時，也能加入ALA3，但是添加的油脂成分中ALA3的含量增加同時LA6增加得更多（例如，大豆油）。

2010年，在加州召開了一次主題為“脂肪酸營養及營養不良”的會議，討論了關于多不飽和脂肪酸營養的諸多方面。在那次會議上達成了一個共識：使用常規配方的RUTF甚至無法達到世界衛生組織建議的 LA6/ALA3 (O6/O3)＜10的比例。但重要的是，當時開發RUTF使用的油脂成分中不含有 O3脂肪酸，而在動物模型研究中顯示，飲食中O3脂肪酸缺乏可導致永久性神經損傷。

6.3 均衡膳食長期有益于健康

高油酸（high oleic，HO）花生的問世[47]，為開發LA6含量較低、對O3脂肪酸拮抗作用較小的RUTF提供了可能。西方最常見的HO油是橄欖油，含有10%左右的LA6和80%以上的油酸，只有少量的ALA3，沒有DHA3和EPA3。這種構成成分與中國的油茶籽油相似。早期研究表明，要避免缺乏癥狀，需要的膳食LA6水平很低[48]，但超過了這個低含量水平，就會產生對DHA3的代謝需求[24]。大多數傳統的食用油脂，如菜籽油、大豆油、芝麻油，都含有大量的LA6和低/零O3脂肪酸。HO花生運用傳統的植物育種開發，沒有人工基因改造，其油脂成分類似于橄欖油和茶油。HO花生的低LA6和高含量油酸特點，是一種解決高LA6/低O3油脂造成的DHA3代謝需求的方法。

現有的動物研究表明，與添加DHA3的飲食相比，在飲食中添加大量的 ALA3作為O3脂肪酸的唯一來源，其神經組織中DHA3的含量水平也相對較低[49]。即使使用HO油和較低LA6油脂為原料，機體組織中DHA3含量也達不到與飲食中添加DHA3相同的水平。因此，可以想象，在以HO花生（較低LA6）為原料開發的RUTF中強化適量的 DHA3，可以更好地提高機體組織中的DHA3水平。

我們團隊在馬拉維對81名平均年齡2歲、被診斷為 SAM 的兒童進行了研究測試。我們設定了對照組（control-RUTF，飲食脂肪酸質量百分比LA6為26%，ALA3＜1%）和HO-RUTF組（飲食脂肪酸質量百分比LA6和ALA3均為13%），治療4～12周，直至發現療效。四周后發現，在對照組（control-RUTF）中，循環磷脂 DHA3的含量降低了25%，而在治療組（HO-RUTF）中，DHA3含量水平穩定。這表明在飲食中LA6和ALA3含量均衡的情況下，接受治療兒童的機體內，因為大量的卡路里和蛋白質可以從RUTF中獲得，以產生足夠的DHA3來滿足代謝需求，從而促進大腦生長發育[50]。在肯尼亞的另一項類似研究中，飲食中 LA6脂肪酸比例同樣為 13%，但增加了ALA3含量，血液循環中DHA3的含量水平并未顯著降低[51]，此項研究目的在于強調，在 RUTF的構成成分中，適度調控LA6含量水平的重要性。

我們最近做了一項研究，選取了2 800名SAM兒童作為研究對象，分別接受含不同PUFA成分的RUTF治療，然后評估其中的1 000多名兒童的大腦功能[52]。兒童分三組，對應不同RUTF治療方案，如表1所示，分別為：對照組（control）、HO 組（HO-低 LA6）、DHA-HO 組（添加了 DHA）。治療結束后對臂圍的評估顯示，三組兒童的身體從營養不良中恢復的情況相似，之后讓孩子們回家。6個月后，（在沒有進一步干預的情況下）用“馬拉維發展能力測試”測試他們的心智功能。結果發現，與對照組相比，HO組兒童的心智功能有明顯的改善趨勢（在“社會活動”中得分最高），而接受 DHA-HO治療的兒童，心智功能明顯更高（圖1）。因此，在長期治療后（嚴格的說，6個月后），DHA-HO RUTF促進大腦的高級功能恢復，幫助患兒在“運動”和“社會活動”中有良好的表現。

表1 RUTF中PUFA組成[50]Table 1 RUTF PUFA composition

圖1 長期心智功能分析[52]Fig.1 Long term mental function

7 結論：世界衛生組織（WHO）的建議

世界衛生組織食品法典委員會于每年 11月召開會議，審議有關食品及其成分的建議。審議時，會邀請世界各國代表發表意見，體現了審議過程的高度組織化和公正性。2021年，食品法典委員會（在一定程度上）基于我們在馬拉維的研究調查結果，作出了關于RUTF成分的相應調整，最終審議通過了關于 RUTF組成的建議——脂肪酸組成最大LA6量為780 mg/100 Kcal，最小ALA為110 mg/100 Kcal[52-53]，這是對先前提出的高含量LA6/低含量ALA3水平的重大改進。另外，在RUTF中添加DHA3是允許的，正如一些生產制造商正在做的那樣。

總之，世界衛生組織食品法典委員會一致認同要對大腦發育的重視，其反映了目前普遍注重腦與精神健康的態度。營養不良的兒童屬于弱勢群體，但是這些研究結果可以擴展到所有人群和各個生命時期，其中也包括可能受影響較小的、卡路里/蛋白質充足的兒童、成人和老人。作者認為，研究應更強調大腦的發育，因為大腦發育好了，身體的健康自然會跟進。

致謝：2021年在馬拉維進行的研究得到了美國 Unorthodox慈善機構、Open慈善機構、希基家庭基金會和兒童研究所的慷慨資助，威利公司也通過捐贈用于研究的食品原料來支持這項工作。同時，感謝我的合作者：Mark Manary和他在圣路易斯華盛頓大學（WashU）的研究團隊，以及Andre Briend。