阿戈美拉汀對腦卒中后抑郁的療效和安全性Meta分析

郭 飛 黃云慧 牛慧芳 楊慶芳 杜愛玲

腦卒中是由腦血管循環障礙引起的，且伴有神經功能損傷和精神疲倦的高致殘率和病死率的一種疾病[1]。研究表明，諸多腦卒中患者還伴有失語、失眠和精神癥狀，即腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)，并會導致軀體癥狀加重、精神痛苦和生存質量下降[2, 3]。為了更好地治療該類疾病，探尋更準確的生物學機制，研究者提出了單胺類神經遞質假說、神經內分泌假說和神經營養假說等與腦卒中后抑郁可能相關的假說[4]。多數研究認為腦卒中后會引起多種生物因子水平顯著下降，其中包括BDNF、NGF、5-HT和NE，而因子水平下降會誘發和加重抑郁癥狀的發生[5，6]。阿戈美拉汀作為一種新型的抗抑郁藥，其除具有較好的睡眠改善作用，還可作用到5-HT2C受體起到抗抑郁作用，因此臨床多聯合阿戈美拉汀和常規方法治療腦卒中后抑郁患者，但相關報道樣本量較小。為全面的了解該聯用方法治療腦卒中后抑郁患者的療效，現對該方法進行Meta分析，以期為腦卒中后抑郁患者的預防和治療提供參考。

資料與方法

1.文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、萬方、知網和VIP數據庫，搜索有關阿戈美拉汀聯合常規方法治療腦卒中后抑郁患者的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至2021年1月。中文檢索詞包括：阿戈美拉汀、卒中后抑郁、卒中、中風、腦梗死、抑郁；英文檢索詞包括：agomelatine、post-stroke depression、stroke、depression等。

2.納入與排除標準：(1)研究類型為國內外公開發表的關于該聯用方法治療腦卒中后抑郁的隨機對照試驗(randomized controlled，RCT)，無論是否采用盲法，語言限定為中文和英文。(2)研究對象符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦血管診斷標準或經頭顱CT或MRI證實，抑郁癥狀符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)》或ICD-10關于抑郁發作的診斷標準。(3)干預措施：研究對象均采用聯合方法進行系統治療，阿戈美拉汀口服初始劑量為25mg/d，視病情可調整至50mg/d；常規治療方法為溶栓、抗血小板聚集、脫水、神經保護藥、康復訓練等，治療時間為≥4周。(4)結局指標：HAMD評分、抑郁癥狀有效率、NIHSS評分、BI指數、SDRS評分，以及靜脈血中BDNF、NGF、NE和5-HT等生物因子水平。采用HAMD減分率計算改善抑郁癥狀的有效率，HAMD減分率(%)=(治療前HAMD總分-治療后HAMD總分)/治療前HAMD總分×100%；減分率≥75%者為痊愈；減分率≥50%且<75%者為顯著進步；有效率=痊愈率+顯著進步率。(5)排除標準：重復發表的文獻；僅有摘要而無全文的文獻；研究結果明顯存在問題的文獻；動物或細胞實驗；診斷標準或隨機方法過于隨意的文獻；其他不符合納入標準的文獻[7]。

3.文獻篩選、數據提取及質量評價：由兩名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選，提取資料并交叉核對。如遇分歧需咨詢第3位研究者協商解決。本研究提取的資料內容為：納入研究的基本信息(作者、年份、發表雜志等)；研究對象的基本特征；干預措施；結局指標等。同時根據Cochrane手冊對納入的研究進行質量評價，并對評價結果交叉核對[7]。

4.統計學方法：采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，有效率采用單個率的Meta分析，效應指標采用風險差(risk difference，RD)；其他連續性變量單位一致者采用標準化均數差(mean difference，MD)，變量單位不一致者采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)，并計算95%置信區間(CI)。使用Q檢驗進行異質性檢驗，當檢驗結果無異質性或異質性較小時(I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；當檢驗結果存在較大統計學異質性(I2>50%)而臨床異質性不明時，采用隨機效應模型進行Meta分析；當存在明顯異質性時，分析異質性來源，并采用亞組分析或敏感度分析等方法進行處理。

結 果

1.文獻檢索結果:共檢索到58篇，剔除重復文獻等不符合納入和排除標準文獻后，最終納入9篇文獻[3,8～15]。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.納入文獻的基本情況：9篇文獻共324例患者采用聯合方法進行治療，治療周期為4～12周，納入文獻的基本信息詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3.文獻質量評估及發表偏倚評估：9篇文獻均采用隨機方法，其中3篇采用數字表法[10,12,15]；9篇文獻均未描述采用分配隱藏的方式，但有 2篇文獻采用盲法設計[9,12]；所有研究無失訪患者，且選擇性報道的風險較低，風險偏倚評估詳見圖2。

圖2 9項研究的風險偏倚評估

4.Meta分析結果：(1)抑郁癥狀評價：8篇文獻報道了HAMD具體結果，但各研究間的異質性相對較高(I2=99%，P<0.001)，故采用隨機效應模型進行分析。經聯合治療后，其抑郁癥狀明顯改善(MD=-13.79，95% CI：-18.18～-9.41，P<0.001)，詳見圖3[3,8,9,11～15]。(2)有效率：5篇文獻報道了聯合方法的有效率，有效率為83%(95% CI：0.52～1.15，P<0.001)，詳見圖4[8～11, 13]。(3)神經功能評價：3篇文獻采用NIHSS評分進行評價，結果顯示，聯合方法治療后其NIHSS評分明顯降低(MD=-6.35，95% CI：-7.50～-5.20，P<0.001)，詳見圖5[3,12,14]。(4)日常生活能力評價：2篇文獻采用BI指數進行評價，結果顯示，聯合方法治療后其BI指數明顯升高(MD=17.73，95% CI：5.52～29.94，P<0.001)，詳見圖6[9, 12]。(5)睡眠功能評價：2篇文獻采用SDRS評分進行評價，結果顯示，聯合方法治療后其SDRS評分明顯降低(MD=-19.71，95% CI=-23.86～-15.57，P<0.001)，詳見圖7[3, 14]。(6)生物因子評價：3篇文獻報道了各生物因子水平，結果顯示，聯合方法治療后其BDNF水平明顯升高(MD=2.95，95% CI：0.90～4.99，P<0.001)，而NGF(MD=2.22，95% CI：-1.89～6.32，P=0.29)、5-HT(MD=3.77，95% CI：-0.72～-8.26，P=0.10)和NE(MD=2.59，95% CI：-0.71～5.89，P=0.12)差異無統計學意義，詳見圖8[9,10,13]。

圖3 治療前后患者HAMD評分比較的Meta分析森林圖

圖4 治療前后患者有效率的Meta分析森林圖

圖5 治療前后NIHSS的Meta分析森林圖

圖6 治療前后BI的Meta分析森林圖

圖7 治療前后SDRS的Meta分析森林圖

圖8 治療前后BDNF、NGF、5-HT和NE的Meta分析森林圖

5.偏倚分析：針對HAMD評分繪制漏斗圖，所納入的研究基本呈對稱分布，發表偏倚的可能性相對較小，詳見圖9。

圖9 HAMD評分的漏斗圖

6.安全性評價：5篇文獻報道了治療后的不良反應，其中有消化道系統、頭痛頭暈、焦慮、肝功能異常等的不良反應，但發生不良反應的患者中可能存在同一患者兩種不良反應并存的現象，以及部分研究未報告具體例數，因此本研究僅針對單一不良反應進行如下闡述[3，8，10～12]。4篇文獻報告了聯合方法治療后產生惡心、嘔吐等癥狀[3，8，10，11]，僅3篇文獻有具體病例數，共16例[3，8，10]；4篇文獻報告了頭痛頭暈等癥狀[3，8，10，11]，僅3篇文獻有具體病例數，共11例[3，8，10]。另有3篇文獻報告患者出現肝功能異常，共6例[3，11，12]；2篇文獻報告共4例出現失眠癥狀，4例患者出現嗜睡癥狀[3，10]，1篇文獻報告1例出現靜坐不能癥狀和直立性低血壓[3]。

7.敏感度分析：針對Meta分析結果的異質性，本研究采用剪補法進行異質性檢驗，即每次去除任意文獻，重新對剩余的研究進行評價，HAMD和NIHSS評價結果均不受影響。

討 論

腦卒中后抑郁是常見的心理障礙性疾病，患者除有心境低落、活動能力減退、思維遲緩等抑郁癥狀外，還常伴有失眠等。失眠癥狀的出現不僅增加了疾病的治療難度，還可延長患者康復進程[14]。現臨床中對腦卒中的治療除采用常規溶栓、抗血小板聚集、脫水、神經保護治療外，多數患者還進行抗抑郁治療[16]。阿戈美拉汀作為褪黑素受體激動劑，其不僅具有抗抑郁作用，還可恢復患者生物節律，調節睡眠周期，因此較多研究采用阿戈美拉汀聯合常規方法治療卒中后抑郁患者[17，18]。

Meta分析結果顯示，聯合方法能改善腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，且有效率為83%。另外該方法還可改善患者的神經功能，但因評價此類結局指標的文獻相對較少，且改善神經功能的作用是否和聯合阿戈美拉汀有關，多數文獻均未給出統計學指標上的回答。有文獻報道阿戈美拉汀可有效改善患者的睡眠障礙，并縮短睡眠潛伏期和覺醒總時間，同時增加患者的總睡眠時間和睡眠效率[10]。本研究共收集到2篇采用SDRS評價睡眠功能的文獻，Meta分析顯示該治療方法可有效改善患者的睡眠障礙。另有研究發現，阿戈美拉汀可升高腦卒中后抑郁患者的神經營養水平(BDNF和NGF)和神經遞質(NE和5-HT)，但Meta結果顯示該治療手段僅可升高患者的BDNF，而對NGF、NE和5-HT等無明顯影響[9，13]。從安全性角度分析，暫無該方法對該群體產生嚴重不良反應的報道，但基于阿戈美拉汀特點分析，其肝損傷等不良反應應重點關注，且在加強阿戈美拉汀肝損傷監測時，應限制應用到75歲以上人群，但此類人群又是腦卒中的高發人群，因此臨床中應綜合考量后方可決定阿戈美拉的取舍問題[19，20]。

由于所納入的文獻均為小樣本量的臨床對照研究，且局限在中國，另外各研究間所使用的阿戈美拉汀生產公司不同，同時各研究隨訪時間存在一定差異，以上可能是導致本研究異質性較大的原因。另外從文獻檢索結果分析，所納入的文獻均為已發表的中英文研究，未納入未發表或以其他語種發表的文章，可能存在資料收集不完整的風險，最終導致研究結果的異質性較大。基于現有證據阿戈美拉汀聯合常規方法治療腦卒中后抑郁患者時，可有效改善抑郁癥狀、神經功能、日常生活能力和失眠癥狀，且可升高BDNF水平。因此該治療方法可為腦卒中后抑郁患者的治療提供較好的治療思路，但因受納入文獻的隨訪時間、盲法設置、診斷和排除標準的不同、治療方案的調整等因素的限制，所得結果可能存在一定偏倚，因此需要進一步延長隨訪時間，規范合理設計多中心、高質量、大樣本量的隨機雙盲試驗，以驗證阿戈美拉汀聯合常規方法的療效，并方便系統記錄長期用藥可能產生的不良反應。