早發性結直腸癌相關危險因素的研究進展

柳 健 廖 斐 董衛國

在2020年全球癌癥發生率排名前10位的癌癥中，結直腸癌新發病例為193.2萬例，居第3位，在病死率方面居第2位，為93.5萬例[1]。近年來通過早期篩查、監測及治療，盡管結直腸癌總體的發生率和病死率趨于穩定或有所下降，但早發性結直腸癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)的發生率和病死率卻出現增長趨勢[2]。EOCRC是指年齡<50歲確診結直腸癌的個體，目前發病原因及相關機制尚未完全明確，與晚發性結直腸癌(年齡≥50歲)比較，EOCRC通常在較晚期被診斷，預后較差[2]。近年來，對EOCRC相關危險因素的研究已有較大的進步，根據相關危險因素對高危人群積極進行早期篩查，對EOCRC的預防和治療具有重要意義。

一、個體因素

1.性別及年齡：結直腸癌的發病存在性別差異，男性發生率高于女性, EOCRC同樣表現為男性易感[3，4]。近年來研究顯示，男性患EOCRC的概率是女性的2.2倍[5]。

結直腸癌的發生率隨著年齡的增長而逐漸增長，25歲之前處于較低水平，25歲以后則快速增長[3]。一項研究探討了年齡與EOCRC發生的關系，并觀察到隨著年齡的增加，患EOCRC的風險顯著增加[5]。在一項包含269例EOCRC患者的研究中，4%的患者在20～29歲時被診斷，22%的患者在30～39歲時被診斷，73%的患者在40～49歲時被診斷[4]。Low等[4]證明了類似的趨勢，發現EOCRC的中位年齡為46歲，88%的病例發生在40～49歲。吳春曉等[6]研究發現，中國人群的結直腸癌發生率自40歲開始上升，并且從50歲起上升趨勢顯著。由于大部分EOCRC病例發生在40～49歲，因此在40歲或45歲開始進行早期篩查是合理的，尤其是男性群體。

2．種族或族裔：不同種族或族裔EOCRC的發生率存在差異。有研究顯示，白色人種與EOCRC發生顯著相關[5]。但Holowatyj等[7]卻發現有色人種患EOCRC的比例更高，幾乎是白色人種的2倍。另有研究顯示,EOCRC患者更可能是黑色人種或亞洲人[4]。鑒于不同研究在設計及研究樣本上存在異質性，因此結果可能存在差異，未來需要更多的研究來進一步明確EOCRC中的種族或族裔差異。

二、家族史

EOCRC的發生具有明顯的遺傳傾向。一級親屬有結直腸癌家族史已被證明會使患結直腸癌的總體風險增加1倍[8]。近年來開展的一項Meta分析顯示，家族史可能是EOCRC更強的致病風險因素[5]。家族史和遺傳因素約占EOCRC發病風險的30%[9,10]。EOCRC中突變負擔的總患病率約為16%，其中一半為Lynch綜合征突變，另一半是其他突變[包括腺瘤性結腸息肉病相關基因(APC)、MutYH基因和BRCA1/BRCA2基因等][10]。

發病年齡較年輕是診斷遺傳性腫瘤綜合征的標志之一，Lynch綜合征是EOCRC致病因素中最常見的遺傳性腫瘤綜合征，Lynch綜合征患者終生患結直腸癌的風險為50%～70%，其中40%的結直腸癌患者發病年齡在40歲之前[11]。但是無相關家族史的人群并不能完全排除遺傳性腫瘤綜合征，因為問診時可能由于溝通不到位而沒有獲得確切的家族史信息，或者存在其他尚未發現的遺傳基因。基于家族史的篩查已成為早期發現和預防EOCRC的一項重要篩查策略，與普通人群比較，已經推薦有結直腸癌家族史的個體進行早期篩查，但未來的研究也需相應地檢查50歲之前有其他癌癥家族史是否與EOCRC風險增加相關，對其他癌癥家族史的研究可能會導致更精細的靶向篩查策略。

三、生活方式及飲食

1.生活方式：EOCRC的發生風險與人們的生活方式密切相關，飲酒、久坐、壓力因素等被認為是EOCRC發病的潛在危險因素。研究發現，飲酒量與EOCRC的風險增加有顯著相關性，雖然吸煙是結直腸癌的一個危險因素，但與EOCRC沒有顯著相關性。研究顯示，吸煙與EOCRC風險之間的關系并不顯著，與從不吸煙比較，當前吸煙或以前吸煙與EOCRC發生率均無相關性[5]。久坐的生活方式是EOCRC的一個新興風險因素，研究發現，久坐觀看電視會增加EOCRC的發生風險，尤其是直腸部位的患癌風險[12]。感知壓力是一種外部暴露因素，在EOCRC中需要特別注意。壓力不僅會增加患直腸癌的風險，而且懷孕期間的壓力也會增加后代患結直腸癌的風險[13，14]。全球感知壓力的增加與EOCRC的增加平行，炎癥環境、先天免疫、免疫細胞功能和微生物組在壓力下受損，受損的免疫系統某種程度上有助于EOCRC發生[14，15]。慢性壓力可能會損害免疫反應，導致疾病進展，在EOCRC人群中考慮應激和應激介質對疾病進展機制的生物學影響是至關重要的[7]。

2.飲食：飲食是導致EOCRC發生的一個關鍵因素，高脂、高熱量、低纖維飲食和含硫微生物飲食可能是誘發本病的危險因素之一。西式飲食因飽和脂肪含量高、富含紅肉、纖維含量低，成為眾所周知的結直腸癌危險因素，而堅持地中海飲食等更健康的飲食方式則有助于預防結直腸癌[16]。Zheng等[17]通過納入29474例研究對象評估飲食模式與早發性結直腸腺瘤之間的關系，研究顯示，西式飲食與早發性結直腸腺瘤風險呈正相關，而謹慎飲食模式(prudent diet)與早發性結直腸腺瘤風險呈負相關。值得注意的是，這種相關性主要局限于高危腺瘤，且在很大程度上是由于遠端結腸和直腸中的腺瘤關聯驅動的。

近年來一項前瞻性隊列研究發現，含硫微生物飲食與EOCRC先兆風險增加有關。含硫微生物飲食的特點是加工肉類的攝入量高，而蔬菜和豆類的攝入量低。微生物可代謝飲食中的硫產生硫化氫，而硫化氫是一種胃腸道致癌物。Nguyen等[18]在校正已知風險因素后發現，加工肉類、酒、低熱量飲料與硫代謝相關微生物的富集呈正相關，而果汁、豆類、蔬菜、啤酒、甜品與硫代謝相關微生物的富集呈負相關，較高的硫代謝微生物飲食評分與早發性結直腸腺瘤的風險增加相關，特別是具有較高風險組織學特征的腺瘤。

Hur等[19]研究了含糖飲料與EOCRC之間的關系，發現成年期和青春期攝入較多的含糖飲料與女性EOCRC的風險增加有關。研究顯示，與成年期每周攝入<1份含糖飲料的個體比較，每日攝入≥2份含糖飲料的女性患EOCRC的風險增加118%，且每日多攝入1份含糖飲料，EOCRC風險增加16%。13～18歲含糖飲料攝入量每日增加1份，則EOCRC的風險增加32%。用人造甜味飲料、咖啡、低脂或全脂牛奶代替成年期每日1份的含糖飲料攝入量，則EOCRC風險可降低17%～36%。減少青少年和成年早期含糖飲料的消費量或可有助于減少年輕群體EOCRC的發生。以上研究揭示了飲食在EOCRC中的相關作用，為后續研究提供了初步但有力的支持。

四、代謝綜合征

EOCRC的發生與代謝綜合征密切相關。高脂血癥已被證明是結直腸癌的一般危險因素，而一項Meta分析研究顯示，高脂血癥與EOCRC的發展顯著相關，可能是EOCRC更強的危險因素[4]。肥胖是EOCRC的一個強危險因素，其在年輕一代中患病率的增加很可能是EOCRC增加的主要原因。研究發現，肥胖個體(BMI≥25kg/m2)患EOCRC的風險較體重正常個體明顯升高(OR=1.42，95% CI:1.19～1.68)，且隨著BMI的增加，EOCRC發生風險也逐漸增加[20]。同樣地，在另一項前瞻性隊列研究中發現，肥胖者(BMI≥30 kg/m2)患EOCRC的風險比BMI為18.5～22.9kg/m2的正常者增加了近1倍[21]。Kim等[22]研究了EOCRC與糖尿病的關系，發現年齡<50歲且患有2型糖尿病的患者結直腸癌和晚期腺瘤的風險增加。另有研究顯示，代謝綜合征與EOCRC風險增加相關，且40～44歲的個體比45～49歲的個體診斷EOCRC的相關性更強。值得注意的是，代謝綜合征和EOCRC之間的相關性在結腸癌中比在直腸癌中更顯著[23]。這些研究明確了代謝因素在EOCRC病因和預防中的重要性，為后續的防治提供了有力參考。

五、抗生素

不恰當的抗生素使用可能和EOCRC發病相關。Simin等[24]通過Meta分析研究抗生素使用和結直腸癌之間的關系發現，在曾經使用過抗生素的個體中，合并結直腸癌的風險增加(ES=1.17，95% CI：1.05～1.30)，特別是對于廣譜抗生素(ES=1.70，95% CI：1.26～2.30)，但這種風險關聯并不適用于窄譜抗生素(ES = 1.11，95% CI：0.93～1.32)。

由于結直腸腺瘤與大多數結直腸癌的發生關系密切，被視為一種癌前病變。Cao等[25]通過研究抗生素使用與結直腸腺瘤發現，成年早期至中期抗生素的使用與結直腸腺瘤的風險增加有關，特別是在近端結腸。這些證據均支持抗生素使用對結直腸癌的發生存在不利影響，其機制可能涉及腸道微生態失調導致的致瘤細菌過度增長和侵襲、腸生物膜誘導的上皮生物學改變等[26]。綜上所述，抗生素的使用可能增加EOCRC的風險，目前關于抗生素與EOCRC關系的研究較少，但抗生素使用與結直腸癌的相關研究為后續進一步探索提供了初步的證據。

六、腸道微生態

腸道微生物群和宿主有著復雜的共生關系，微生物群維持腸道內環境穩定并在健康情況下保護腸道免受炎癥和癌癥侵襲，隨著腸道微生態研究的逐步深入，越來越多的證據顯示,腸道菌群與結直腸癌顯著相關。

研究發現，幾種細菌已被證明是通過特定的生物學機制在促進結直腸癌中起關鍵作用。例如，具核梭桿菌表達黏附素，包括FadA和Fap2，這些黏附素與腫瘤細胞結合并通過激活致癌Wnt/β-catenin信號通路，調節免疫細胞浸潤和抗腫瘤免疫直接促進癌變。產腸毒素脆弱類桿菌在結腸黏膜中形成生物膜，促進炎癥和腫瘤的發展。類似地，表達聚酮合酶的大腸桿菌通過產生基因毒素大腸桿菌素和隨后的DNA損傷致癌[27,28]。

此外，腸道菌群失調也可能與EOCRC發病有關。Yang等[29]研究發現，結直腸癌患者腸道菌群多樣性明顯降低，與同齡對照組比較，EOCRC組腸道菌群多樣性降低，但顯著高于晚發性結直腸癌組，且EOCRC組腸道菌群具有獨特的多樣性。研究同時發現，EOCRC具有獨特的細菌代謝特征，即以DNA結合和RNA依賴的DNA生物合成過程為主，這表明細胞具有更強的增殖和侵襲能力。因此，EOCRC特異性微生物群表現為更容易發生惡性進展的代謝狀態，這有力解釋了年輕患者預后較差的原因。

除了直接促進結直腸癌外，微生物群還可能通過介導飲食產生影響。某些微生物可以通過生成丁酸鹽、葉酸和生物素來調節飲食對結腸癌風險的影響，結直腸癌相關微生物群有助于致癌表觀遺傳特征。高脂飲食可導致腸道微生態失調，進而導致有害細菌產物(如脂多糖)的積累，這些有害細菌產物可進入腸道循環并引起炎癥。暴露于抗生素、壓力和某些飲食成分等會導致微生態失調，而微生態失調則會對導致結直腸癌的機制產生直接影響，并且這些暴露因素本身又與EOCRC密切相關。因此，盡量避免不利的暴露因素對維持腸道微生態平衡乃至EOCRC的防治至關重要。

綜上所述，目前的研究表明部分已經確定的結直腸癌危險因素同樣在EOCRC發生中起作用，但EOCRC的相關研究仍有待于進一步完善，需要后續更多的系統性研究。此外，臨床醫生需加強對EOCRC的認識，提高警惕性，根據相關危險因素對高危人群積極進行早期篩查。隨著科學技術的發展，對EOCRC病因和機制的研究將更加深入，更多的危險因素會被逐漸發現，為EOCRC防治提供新思路。